Genetik yapımız, doğduğumuzda bize verilen bir kullanım kılavuzu gibidir. Ancak bu kılavuzun hangi sayfalarının okunacağı, hangi talimatların uygulanacağı ve hangilerinin görmezden gelineceği büyük ölçüde epigenetik mekanizmaların kontrolündedir. Kelime anlamı "genetiğin üzerinde" olan epigenetik, DNA'nın dizilimini değiştirmeden genlerin çalışmasını açıp kapatan süreçleri inceler. Bu yazıda epigenetiğin nasıl çalıştığını, metilasyonun hangi önemli genleri etkilediğini, doğuştan getirdiğimiz gen farklarını, erken yaşam deneyimlerinin bıraktığı izleri ve epigenetiği kendi lehimize nasıl çevirebileceğimizi anlattım.
Bu yazı bilgilendirme amaçlıdır ve hekim muayenesinin yerini tutmaz.
Epigenetik Nasıl Çalışır?
Vücudumuzdaki her hücre, ister sinir hücresi ister kas ya da deri hücresi olsun, aynı DNA'ya sahiptir. Peki aynı kodlara sahip hücreler nasıl bu kadar farklı işler yapabilir? İşte burada devreye epigenetik girer.
Epigenetik mekanizmalar, genlerin üzerine "açık" ya da "kapalı" etiketleri ekleyerek hangi genin çalışacağını belirler. Bu etiketlerin en iyi bilineni DNA'ya metil gruplarının eklenmesidir (DNA metilasyonu); DNA'nın sarıldığı proteinlerde (histonlar) yapılan değişiklikler ve küçük RNA molekülleri de bu düzenlemeye katılır. Genel bir kural olarak, bir genin başlangıç bölgesinin aşırı metillenmesi o geni sustururken, metilasyonun azalması genin gereğinden fazla çalışmasına yol açabilir.
Epigenetiği şöyle düşünebilirsiniz: Aynı şekilde üretilmiş 20 topu bir tepenin en yüksek noktasından bıraktığınızı hayal edin. Her top rüzgâr, yerdeki engebeler ya da dış müdahalelerle farklı bir yol izleyecek ve sonunda birbirinden farklı 20 noktada duracaktır. Epigenetik değişiklikler tam olarak bu yollardır. Aynı genetik koda sahip hücreleri, hatta tek yumurta ikizlerini bile, maruz kaldıkları çevresel koşullara göre bambaşka sağlık ve hastalık tablolarına ulaştırabilir.
Metilasyonun Etkilediği Önemli Genler
Metilasyon etiketleri vücuttaki binlerce genin çalışmasını etkiler. Bunlar arasında beyin sağlığı, kanser koruması, stres yanıtı, enflamasyon ve metabolizma açısından özellikle önemli olan genler vardır.
Beyin Sağlığı (BDNF)
Öğrenme, hafıza ve yeni sinir bağlantılarının kurulması için gerekli olan BDNF geninin başlangıç bölgesi aşırı metillendiğinde bu genin çalışması azalır. Bu durum öğrenme ve hafıza sorunlarına, depresyona ve beyin hücrelerinin kaybına katkıda bulunabilir. Egzersiz ve beslenme bu gen üzerindeki baskıyı azaltarak BDNF üretimini artırabilir.
Kanser Koruması (p16 ve BRCA1)
Bazı genler, hücrelerin kontrolsüz çoğalmasını önleyen bir fren ya da DNA hasarını onaran bir tamir ekibi gibi çalışır:
- p16: Hücre bölünmesinin frenidir. Aşırı metilasyonla susturulduğunda hücreler kontrolsüz şekilde bölünebilir.
- BRCA1: DNA hasarını onaran ve tümör oluşumunu baskılayan bir gendir. Gende kalıtsal bir bozukluk olmasa bile epigenetik olarak susturulması kanser riskini artırabilir.
Stres Yanıtı (NR3C1)
Stres hormonu kortizolün alıcısını (glukokortikoid reseptörü) kodlayan bu gen, erken yaşam stresleri sonucunda aşırı metillenebilir. Alıcı sayısı azaldığında kortizolün frenleme mekanizması bozulur; kişi kronik strese, travma sonrası stres bozukluğuna ve kaygıya daha yatkın hale gelebilir.
Enflamasyon (TNF-α ve IL-6)
Enflamasyonu başlatan bu genlerin başlangıç bölgelerinde metilasyonun azalması, enflamasyon musluğunun açık kalmasına yol açabilir. Bu da otoimmün ve kronik enflamatuar hastalıklara zemin hazırlayabilir.
Metabolizma (LEP ve PPARG)
Tokluk hormonu leptini kodlayan LEP ile insülin duyarlılığını ve yağ depolanmasını yöneten PPARG genlerinin epigenetik dengesi; obezite, insülin direnci ve tip 2 diyabet riskini etkiler.
Epigenetik Saat
Bu orkestranın şefleri, DNA'ya metil etiketlerini ekleyen DNMT enzimleri ile gerektiğinde bu etiketleri silerek genleri yeniden açan TET enzimleridir. TET enzimlerinin çalışması için C vitamini ve demire ihtiyaç vardır. Metilasyon için gerekli olan metil kaynakları ve yardımcıları (folat, B12 vitamini, kolin, betain ve SAMe) yetersiz kaldığında ya da serbest radikaller bu enzimlere zarar verdiğinde metilasyon haritası kayar.
DNA üzerindeki metil etiketleri yaşla birlikte belirli bir düzende değişir. Bilim insanları bu değişimlerden yola çıkarak kişinin takvim yaşından bağımsız olarak "biyolojik yaşını" hesaplayan epigenetik saatler geliştirmiştir. Metilasyon haritasındaki kayma, yalnızca hastalıkların değil, hücresel yaşlanmanın da önemli nedenlerinden biridir.
Genetik Miras
Epigenetik süreçler çevreyle şekillenirken, zemininde doğuştan getirdiğimiz küçük gen farkları (tek nükleotid polimorfizmleri, kısaca SNP'ler) yer alır. Bunlar hastalık değil; vücudumuzdaki bazı enzimlerin diğerlerine göre daha yavaş ya da daha hızlı çalışmasına neden olan farklardır:
- MTHFR: Folatın aktif forma dönüşümünü sağlar. Yavaş çalıştığında homosistein yükselebilir ve metilasyon kapasitesi azalabilir.
- COMT: Dopamin ve adrenalin gibi stres kimyasallarını ve östrojeni metilasyon yoluyla etkisiz hale getirir. Yavaş çalıştığında stres toleransı düşebilir ve östrojenin temizlenmesi yavaşlayabilir.
- CBS: Homosisteinin, glutatyon ve taurin yapımında kullanılan yola girişini sağlar.
- DAO ve HNMT: Histamini yıkan enzimlerdir; DAO bağırsakta, HNMT hücre içinde ve beyinde çalışır. HNMT, metil kaynağı SAMe'ye doğrudan ihtiyaç duyar.
- MAO-A ve MAO-B: Serotonin, dopamin ve histaminin yıkım ürünlerinin parçalanmasında görev alarak duygu durumunu ve uyku dengesini etkiler.
Kader Değil, Yol Haritası
Bu gen farkları değişmez bir kader değil, yaşam boyu desteklenmesi gereken hassas kavşaklardır. Örneğin COMT enzimi yavaş çalışan birinde, enzimin yardımcısı olan magnezyumu desteklemek enzimin çalışmasına katkıda bulunurken, kafeini ve aşırı stresi sınırlamak enzim üzerindeki yükü azaltır. Böylece genetik dezavantaj akılcı bir yaşam tarzıyla telafi edilebilir.
Erken Yaşam Deneyimleri ve Kuşaklararası İzler
Çocukluk çağı travmaları (ihmal, duygusal ya da fiziksel şiddet, sevgi eksikliği) ve anne karnında yaşanan stres, başta NR3C1 olmak üzere stres eksenini yöneten genlerde uzun süreli metilasyon izleri bırakabilir. Örneğin İkinci Dünya Savaşı'nda Hollanda'da yaşanan kıtlık döneminde anne karnında olan kişilerde, altış yıl sonra bile farklı metilasyon izleri saptanmıştır. Bu izler erişkinlikte kortizole aşırı duyarlılığa, vücut genelinde enflamasyona, metabolik ve kalp-damar risklerinde artışa zemin hazırlayabilir.
Hayvan çalışmaları ve bazı insan gözlemleri, bu izlerin yalnızca bireyin kendi yaşamını değil, sperm ve yumurta hücreleri aracılığıyla sonraki nesilleri de etkileyebileceğini düşündürmektedir.
Epigenetiği Kendi Lehimize Çevirmek
Epigenetik etiketlerin en umut verici yanı, büyük kısmının tersine çevrilebilir olmasıdır. Günlük alışkanlıklarımız bu etiketleri olumlu yönde değiştirebilir:
- Metilasyonu besleyen beslenme: Yeşil yapraklı sebzeler (doğal folat), yumurta sarısı ve karaciğer (kolin), pancar (betain), kaliteli proteinler (metiyonin) ve B vitaminleri sağlıklı metilasyonu destekler.
- Zihin-beden uygulamaları: Meditasyon, yoga ve derin nefes çalışmaları, enflamasyon genlerini baskılayıp hücresel onarımı yöneten genleri destekleyerek biyolojik yaşlanmayı yavaşlatmaya katkıda bulunabilir.
- Toksik yükü azaltmak: Ağır metaller, pestisitler ve plastik kaynaklı kimyasallar DNA metilasyonunu bozabilir. Bu maddelere maruziyeti azaltmak ve vücudun arınma yollarını desteklemek epigenetik dengeyi korur.
- Uyku ve hareket: Kaliteli uyku DNA onarım genlerini desteklerken, düzenli aerobik ve direnç egzersizleri BDNF gibi beyni koruyan genlerin çalışmasını artırır.
∞
Genetik mirasımız elimize dağıtılan iskambil kartları gibidir; ancak oyunu nasıl oynayacağımız büyük ölçüde epigenetik tercihlerimize bağlıdır. Tabağımızdaki her lokma, aldığımız her derin nefes ve attığımız her adım; tepeden aşağı yuvarlanan toplara daha sağlıklı, pürüzsüz ve uzun ömürlü yeni yollar açma gücüne sahiptir.
Referanslar
- Moore LD, Le T, Fan G. DNA methylation and its basic function. Neuropsychopharmacology. 2013;38(1):23-38.
- Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(30):10604-10609.
- Esteller M. Epigenetics in cancer. N Engl J Med. 2008;358(11):1148-1159.
- McGowan PO, Sasaki A, D'Alessio AC, et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nat Neurosci. 2009;12(3):342-348.
- Heijmans BT, Tobi EW, Stein AD, et al. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(44):17046-17049.
- Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013;14(10):R115.
- Blaschke K, Ebata KT, Karimi MM, et al. Vitamin C induces Tet-dependent DNA demethylation and a blastocyst-like state in ES cells. Nature. 2013;500(7461):222-226.
- Kaliman P, Álvarez-López MJ, Cosín-Tomás M, et al. Rapid changes in histone deacetylases and inflammatory gene expression in expert meditators. Psychoneuroendocrinology. 2014;40:96-107.
