MTHFR (Metilen Tetrahidrofolat Redüktaz) enzimi folat döngüsünde kritik bir rol oynar. 5,10-metilen tetrahidrofolat’i 5-metiltetrahidrofolata (5-MTHF)’e dönüştürerek homosisteinin metiyonine geri dönüşümünü sağlar.
Folat ve homosistein metabolizmasında merkezi düzenleyici enzimdir. Bu süreç DNA ve RNA sentezi, DNA metilasyonu, protein sentezi ve antioksidan üretimi için hayati önemdedir. Enzim bozukluğu homosisteinin metiyonine dönüşememesine yol açar, hiperhomosisteinemi (homosistein yüksekliği) gelişir, SAMe (S-adenozilmetiyonin) düzeyleri azalır ve bunun sonucunda DNA hipometilasyonu, DNA hasarı ve hücresel yaşlanma ortaya çıkar.
MTHFR Gen Polimorfizmleri
En yaygın polimorfizm 677C→T (A222V)’dir. Hafif hiperhomosisteineminin en sık genetik nedeni olarak kabul edilir. Enzim aktivitesi her allelde yüzde 35 azalır, homozigot TT taşıyıcılarda enzim aktivitesinde yüzde 50–60 kayıp görülür. Bu değişim enzimin termostabilitesini (belirli sıcaklıklarda bozulmadan işlev görmeye devam etme özelliği) bozar. 677TT homozigotlarda yüksek homosistein yalnızca düşük folat düzeylerinde ortaya çıkar ve yeterli folat takviyesi ile düzeltilebilir. Beyaz popülasyonlarda görülme sıklığı yüzde 6–14, İspanyol ve Güney Avrupa’da yüzde 18–21, Afrika kökenli siyahlarda ise yüzde 2’nin altındadır. Türkiye’de yapılan çeşitli çalışmalarda C677T homozigot (TT) genotipinin görülme oranı %8–12 arasında bildirilmiştir.
Diğer yaygın polimorfizm 1298A→C (E429A)’dir. Enzim aktivitesi normalin yüzde 68’i kadardır ve C677T kadar şiddetli değildir. Termolabilite göstermez. Ancak 1298C ve 677T allellerini birlikte taşıyan bireylerde homosistein düzeyleri 677TT homozigotlarına benzer şekilde yükselebilir.
Nadir ve şiddetli mutasyonlar da tanımlanmıştır. Şiddetli MTHFR eksikliği ve homosistinüriye yol açan 34 farklı mutasyon vardır. Çoğu, enzimin aktivitesini dramatik şekilde düşürür ve hastalar genellikle çocuklukta tanı alır.
Klinik Önemi
Hiperhomosisteinemi endotel hasarına, nitrik oksit sentezinde bozulmaya, pro-enflamatuar sitokin artışına ve oksidatif strese yol açar.
C677T homozigotları koroner arter hastalığı riskinde artış gösterir. Özellikle yaşlılarda iskemik beyin damar hastalıkları daha sık görülür ve risk oranı yaklaşık %47 artmıştır. Bazı çalışmalar erken kardiyovasküler hastalık riskini üç kat artırdığını bildirmiştir. Bununla birlikte, Afrika popülasyonunda miyokard enfarktüsü riskini artırırken 50 yaş üstü Kafkaslarda koruyucu etki gösterebilir.
Onkoloji alanında DNA hipometilasyonu proto-onkogen aktivasyonuna ve DNA kırıklarına yol açarak genomik instabilite oluşturur. Meme, prostat, yumurtalık kanseri ve lösemi ile C677T polimorfizmi arasında ilişki bildirilmiştir.
Nörolojide ve psikiyatride hiperhomosisteinemi nörotoksisiteye neden olur. Otizm spektrum bozukluğu ile C677T arasında anlamlı ilişki bulunurken A1298C daha zayıf bir etki gösterir. Alzheimer hastalığında hiperhomosisteinemi amiloid beta agregasyonu, tau fosforilasyonu ve oksidatif stres üzerinden risk artışına yol açar. Şizofreni ve depresyon ile her iki polimorfizm arasında da ilişki saptanmıştır.
Alzheimer hastalığına ) (ilişkin epigenom çapında çalışmalar DNA metilasyonunun patogenezde önemli olduğunu göstermiştir. Folat ve metil donör döngüleri bu süreçte kritik rol oynar. 2014 yılına kadar Alzheimer ve Hafıza Kliniği’nden seçilen 93 yaşlı hastada yapılan DNA analizlerinde MTHFR mutasyonlarının yüzde 92.5 prevalansta bulunduğu saptanmıştır. Bu mutasyonlar Alzheimer için potansiyel biyobelirteç olabilir ve folat ile metilasyon destekleri yeni tedavi yolları açabilir.
Parkinson hastalığında(dopaminerjik nöron kaybı ile seyreder, yaşla görülme olasılığı artar; ikinci en yaygın nörodejeneratif hastalıktır. Homosistein birikimi oksidatif stres ve mitokondriyal bozulma yoluyla patogenezde rol oynar. MTHFR gen varyantları homosistein düzeylerini etkiler. 21 vaka-kontrol çalışmasında 3.944 Parkinson hastası ve 4.412 kontrol incelenmiş, verilerin birleştirilmesi MTHFR polimorfizmlerinin Parkinson riskine katkıda bulunabileceğini göstermiştir. Özellikle A2756G polimorfizmi ile anlamlı ilişki saptanmıştır.
C677T ve A1298C polimorfizmi genel popülasyonda Parkinson riski ile anlamlı ilişki göstermemiştir, ancak hastane temelli çalışmalarda risk artışı bulunmuştur. A2756G polimorfizmi ise Parkinson riskini yaklaşık iki kat artırmıştır.
MTHFR eksikliği psikiyatrik bozukluklara da zemin hazırlar. SAMe azalması serotonin, dopamin ve GABA sentezini bozar. Majör depresif bozukluk, bipolar bozukluk, yaygın anksiyete bozukluğu, dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, otizm spektrum bozukluğu, anoreksiya nervoza, borderline kişilik bozukluğu, obsesif kompulsif bozukluk ve travma sonrası stres bozukluğu ile MTHFR polimorfizmleri arasında çeşitli düzeylerde ilişkiler bildirilmiştir.
Gebelik ve neonatoloji alanında hiperhomosisteinemi plasental damar hasarına ve gebelik komplikasyonlarına yol açar. Tekrarlayan gebelik kaybı C677T ve A1298C ile güçlü ilişki gösterir. Nöral tüp defektleri maternal C677T polimorfizmi ile korelasyon gösterir. Bu nedenle MTHFR polimorfizmi olanlarda folik asit yerine aktif folat (5-MTHF) takviyesi önerilir.
Metabolik alanda hiperhomosisteinemi insülin direncine yol açar. C677T polimorfizmi tip 2 diyabet prevalansını ve diyabetik komplikasyon riskini artırır (özellikle Asya’da). Alkolik olmayan karaciğer yağlanması için risk faktörüdür.
Enflamatuar bağırsak hastalıklarında mukozal enflamasyonu tetikleyebilir. Homosistein yüksekliği, SAM ve betain azalmasına, NF-κB aktivasyonuna ve CRP, IL-6, TNF-α artışına yol açar. Bunlar psoriasis ve romatoid artrit gibi otoimmün/enflamatuar hastalıklarla ilişkili bulunmuştur. Diyabetik nefropati ve retinopati riskinde artış vardır.
Epigenetik düzeyde MTHFR SAM sentezine katıldığı için DNA metilasyonunda önemli rol oynar. Polimorfizmler veya B vitamini eksiklikleri DNA metilasyonunu bozar.
Tedavi ve Öneriler
1. B Vitamini ve Metilasyon Destekleri
Homosistein yüksekliğinin en temel tedavisi metilasyon döngüsünü destekleyen vitamin ve kofaktörlerin takviyesidir. Bu temel kofaktörler yanında dolaylı olarak metilasyona destek veren mikrobesinler de desteklenmelidir.
-
Aktif Folat (5-MTHF): Folik asit yerine tercih edilmelidir, çünkü MTHFR enziminin bozuk olduğu bireylerde doğrudan kullanılabilir.
-
Aktif B12 (Metilkobalamin veya Adenosilkobalamin): Folat ile birlikte verilmelidir; tek başına folat veya tek başına B12 döngüde tıkanıklıklar yaratır.
-
Aktif B6 (P-5-P): Transsülfürasyon yolunu destekleyerek homosisteinin sisteine dönüşümünü sağlar.
-
Riboflavin (B2): MTHFR enziminin çalışması için gerekli kofaktördür, özellikle C677T polimorfizmi olanlarda önemlidir.
-
Çinko ve Magnezyum: Metiyonin sentaz ve SAMe sentezi için kritik minerallerdir.
-
Betain (TMG) ve Kolin: Alternatif remetilasyon yolunu destekler, homosistein temizlenmesini kolaylaştırır.
-
N-Asetil Sistein (NAC): Homosistein düzeylerini düşürmeye yardımcı olur, glutatyon üretimini artırır ve endotel sağlığını destekler.
2. Antioksidan ve Destekleyici Takviyeler
-
Omega-3 yağ asitleri (EPA/DHA): Damar sağlığını korur, inflamasyonu azaltır.
-
C ve E vitamini, Koenzim Q10, Glutatyon: Homosistein kaynaklı oksidatif stresi azaltır.
-
D vitamini: Enflamasyonu azaltarak vasküler hasarı sınırlayabilir.
3. Beslenme Düzenlemeleri
-
Aşırı metiyonin ve protein alımından kaçınılmalıdır (özellikle yoğun kırmızı et ve süt ürünleri).
-
Sebze, meyve ve baklagiller ve kırmızı et olmayan hayvansal protein (özellikle balık ve yumurta) artırılmalıdır; bunlar folat ve B6/B12 açısından zengindir.
-
Yeterli kolin alımı sağlanmalıdır (yumurta, baklagiller, yeşil yapraklı sebzeler).
-
Alkol tüketimi bırakılmalı, kahve tüketimi özellikle C677T MTHFR mutasyonu olanlarda sınırlandırılmalıdır.
4. Yaşam Tarzı Önlemleri
-
Sigara ve tütün ürünleri kullanılmamalıdır.
-
Düzenli egzersiz, özellikle yürüyüş önerilir.
-
Stres yönetimi ve uyku düzeni sağlanmalıdır.
-
Günlük en az 2 litre su içilmelidir.
-
Tiroid fonksiyonları kontrol edilmeli, varsa hipotiroidi tedavi edilmelidir.
5. Kardiyovasküler Risk Faktörlerinin Kontrolü
-
Kolesterol, tansiyon ve kan şekeri düzenli takip edilmelidir.
-
Fazla kırmızı et ve hayvansal yağ tüketiminden kaçınılmalıdır.
-
Aile öyküsü olan bireylerde erken tarama ve düzenli laboratuvar takibi yapılmalıdır.
Referanslar
- Araszkiewicz AF, Jańczak K, Wójcik P, Białecki B, Kubiak S, Szczechowski M, Januszkiewicz-Lewandowska D. MTHFR Gene Polymorphisms: A Single Gene with Wide-Ranging Clinical Implications-A Review. Genes (Basel). 2025 Apr 8;16(4):441. doi: 10.3390/genes16040441. PMID: 40282401; PMCID: PMC12027316.
- Raghubeer S, Matsha TE. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the One-Carbon Cycle, and Cardiovascular Risks. Nutrients. 2021 Dec 20;13(12):4562. doi: 10.3390/nu13124562. PMID: 34960114; PMCID: PMC8703276.
- Leclerc D, Sibani S, Rozen R. Molecular Biology of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) and Overview of Mutations/Polymorphisms. In: Madame Curie Bioscience Database [Internet]. Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6561/
- Khan S, Naeem A, Fritts A, Cummins M, Kayes C, Fang W. Discovery of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Deficiency in Individuals With Common Psychiatric Comorbidities: A Retrospective Case Review. Cureus. 2024 Apr 12;16(4):e58122. doi: 10.7759/cureus.58122. PMID: 38738141; PMCID: PMC11088868.
- Román GC. MTHFR Gene Mutations: A Potential Marker of Late-Onset Alzheimer's Disease? J Alzheimers Dis. 2015;47(2):323-7. doi: 10.3233/JAD-150304. PMID: 26401555.
