MTHFR, folatı vücudun kullanabileceği aktif forma dönüştüren ve homosisteinin yeniden metiyonine çevrilmesini sağlayan anahtar bir enzimdir. Bu enzimi yapan gendeki farklılıklar toplumda oldukça yaygındır ve özellikle folat yetersiz olduğunda homosisteinin yükselmesine katkıda bulunabilir. Bu yazıda MTHFR'nin ne yaptığını, en sık görülen gen farklarını, bunların sağlığa etkilerini ve kimlerin test yaptırması gerektiğini anlattım.
Bu yazı bilgilendirme amaçlıdır; tanı ve tedavi için hekiminize başvurunuz.
MTHFR Ne İşe Yarar?
MTHFR (metilentetrahidrofolat redüktaz), folat döngüsünün merkezinde yer alan bir enzimdir. Görevi, folatı metilfolata (5-MTHF) dönüştürmektir. Metilfolat da B12 vitaminiyle birlikte homosisteini yeniden metiyonine çevirir. Böylece hem homosistein birikmez hem de vücudun ana metil kaynağı olan SAMe üretilebilir.
Bu döngü yalnızca homosistein için değil; DNA'nın yapımı ve onarımı, genlerin açılıp kapanması, beyin kimyasallarının üretimi ve antioksidan savunma için de gereklidir. MTHFR yavaş çalıştığında homosistein yükselebilir, SAMe azalır ve bu süreçler aksayabilir. Metilasyon döngüsünü metilasyon yazısında, homosisteinin sağlığa etkilerini sessiz düşman homosistein yazısında anlattım.
Gen Farkları
MTHFR genindeki farklılıklar (polimorfizmler) çok yaygındır ve çoğu zaman tek başına hastalık yapmaz. Ancak enzimin daha yavaş çalışmasına yol açarak, özellikle folat yetersiz olduğunda homosisteinin yükselmesine katkıda bulunurlar. En sık görülen iki fark C677T ve A1298C'dir.
C677T
Hafif homosistein yüksekliğinin en sık genetik nedenidir.
- Enzim aktivitesi: Bu farkı tek kopya taşıyanlarda (CT) enzim aktivitesi yaklaşık %35 azalır. İki kopya taşıyanlarda (TT) ise kayıp yaklaşık %70'e ulaşır.
- Isıya hassasiyet: Bu fark enzimin yapısını daha kırılgan hale getirir.
- Folatla ilişki: TT taşıyanlarda homosistein genellikle folat düşük olduğunda yükselir ve yeterli folat desteğiyle düzeltilebilir.
- Sıklık: TT genotipi Avrupa kökenli toplumlarda yaklaşık %6–14, Güney Avrupa ve Latin Amerika toplumlarında %18–21, Afrika kökenlilerde %2'nin altında görülür. Türkiye'de yapılan çalışmalarda bu oran %8–12 olarak bildirilmiştir.
A1298C
Bu fark C677T kadar güçlü bir etki yapmaz.
- Enzim aktivitesi: Enzim aktivitesi normalin yaklaşık %68'i düzeyindedir ve ısıya hassasiyet göstermez.
- Birlikte taşıma: Bir kopya C677T ve bir kopya A1298C farkını birlikte taşıyanlarda homosistein, TT taşıyanlara benzer şekilde yükselebilir.
Klinik Önemi
MTHFR farklarının sağlığa etkisi büyük ölçüde homosisteinin yükselip yükselmemesine bağlıdır. Yeterli B vitamini alan ve homosisteini normal olan birçok kişide bu farklar hiçbir sorun yaratmaz. Homosistein yükseldiğinde ise aşağıdaki alanlarda etkiler görülebilir.
Kalp ve Damarlar
Yükselen homosistein, damar duvarına zarar vererek, nitrik oksit yapımını bozarak ve enflamasyonu artırarak damar sağlığını etkiler. C677T TT taşıyanlarda koroner arter hastalığı ve özellikle yaşlılarda beyin damar hastalıkları riskinin arttığı bildirilmiştir.
Beyin
Metilasyon döngüsü beyin kimyası için de çok önemlidir; bu yüzden MTHFR farkları çeşitli nörolojik durumlarla ilişkilendirilmiştir.
- Alzheimer hastalığı: Yüksek homosistein amiloid ve tau proteinlerinin birikimini artırabilir. DNA metilasyonunun bozulmasının da hastalığın gelişiminde rol oynayabileceği düşünülüyor.
- Parkinson hastalığı: Yüksek homosistein dopamin hücrelerine zarar verebilir. Ancak C677T ve A1298C farklarının genel toplumda Parkinson riskiyle anlamlı bir ilişkisi gösterilmemiştir; Parkinson ile ilişkili bulunan fark, metilasyon döngüsünün bir başka enzimi olan metiyonin sentazın (MTR) A2756G farkıdır.
- Migren: C677T farkı, özellikle auralı migrenle ilişkilendirilmiştir.
- Duygu durumu: SAMe azaldığında serotonin, dopamin ve GABA yapımı etkilenebilir. MTHFR farkları depresyon, bipolar bozukluk, anksiyete, dikkat eksikliği ve otizm spektrum bozukluğu gibi durumlarla çeşitli düzeylerde ilişkilendirilmiştir.
Diğer Alanlar
MTHFR farklarının etkileri beyin ve damarlarla sınırlı kalmaz.
- Gebelik: Tekrarlayan gebelik kayıpları ve bebekte nöral tüp defekti riskiyle ilişkilendirilmiştir. Bu yüzden MTHFR farkı olan ve gebelik planlayan kadınlarda metilfolat da iyi bir seçenektir; gebelikte takviye kadın doğum uzmanıyla birlikte planlanmalıdır.
- Metabolizma: İnsülin direnci, tip 2 diyabet ve diyabete bağlı göz ve böbrek hasarı riskinde artış; alkole bağlı olmayan karaciğer yağlanması.
- Enflamasyon: Enflamatuar bağırsak hastalıkları, sedef hastalığı ve romatoid artrit gibi enflamatuar hastalıklarla ilişkilendirilmiştir.
- Kanser: DNA metilasyonunun bozulması nedeniyle meme, prostat, yumurtalık kanseri ve lösemi gibi bazı kanserlerle ilişki bildirilmiştir.
Kimler Test Yaptırmalı?
MTHFR testi herkese gerekli değildir; çünkü asıl önemli olan gen farkının kendisi değil, homosistein düzeyidir. Testi şu durumlarda yol gösterici buluyorum:
- Homosistein 10 µmol/L'nin üzerindeyse ya da B vitamini desteğine rağmen düşmüyorsa
- Ailede erken yaşta kalp krizi, inme ya da pıhtı öyküsü varsa
- Auralı ve tedaviye dirençli migren varsa
- Tekrarlayan gebelik kayıpları olduysa
Test sonucu ne olursa olsun, tedaviyi yönlendiren asıl değer homosisteindir. Homosisteinin kaç olması gerektiğini sessiz düşman homosistein yazısında anlattım.
Ne Yapmalı?
Gen farkı değişmez, ama etkisi büyük ölçüde dengelenebilir. MTHFR farkı taşıyanlarda özellikle dikkat ettiğim noktalar şunlardır:
- Metilfolat: Enzimin yapması gereken dönüşümü atlayarak doğrudan kullanılabildiği için sentetik folik aside göre daha avantajlı bir seçenektir.
- B12 ile birlikte: Metilfolatın aktif B12 ile birlikte verilmesi önerilir; çünkü B12 eksikliği varken tek başına folat vermek bu eksikliği gizleyebilir.
- B2 vitamini: MTHFR enziminin yardımcısıdır ve özellikle C677T taşıyanlarda önemlidir.
- Beslenme: Yeşil yapraklı sebzeler ve baklagillerden zengin beslenmek; alkolü bırakmak ve filtresiz kahveyi sınırlamak.
Homosisteini düşüren tüm takviyeleri ve yaşam tarzı önerilerini sessiz düşman homosistein yazısında bir arada anlattım.
Referanslar
- Araszkiewicz AF, Jańczak K, Wójcik P, et al. MTHFR Gene Polymorphisms: A Single Gene with Wide-Ranging Clinical Implications — A Review. Genes (Basel). 2025;16(4):441. doi: 10.3390/genes16040441.
- Raghubeer S, Matsha TE. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the One-Carbon Cycle, and Cardiovascular Risks. Nutrients. 2021;13(12):4562. doi: 10.3390/nu13124562.
- Leclerc D, Sibani S, Rozen R. Molecular Biology of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) and Overview of Mutations/Polymorphisms. In: Madame Curie Bioscience Database. Austin (TX): Landes Bioscience; 2000-2013. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK6561/
- Khan S, Naeem A, Fritts A, et al. Discovery of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR) Deficiency in Individuals With Common Psychiatric Comorbidities: A Retrospective Case Review. Cureus. 2024;16(4):e58122. doi: 10.7759/cureus.58122.
- Román GC. MTHFR Gene Mutations: A Potential Marker of Late-Onset Alzheimer's Disease? J Alzheimers Dis. 2015;47(2):323-7. doi: 10.3233/JAD-150304.
