Epigenetik ve Travma: Genlerimiz Deneyimlerden Nasıl Etkilenir?

Bu yazı bilgilendirme amaçlıdır ve hekim muayenesinin ya da psikoterapinin yerini tutmaz.

Genetik Kader Algısının Değişimi

Tıp tarihi boyunca uzun yıllar, anne ve babamızdan aldığımız genlerin sağlığımızı ve ruhsal yapımızı belirleyen değişmez bir kader olduğu düşünüldü. Oysa bugün, genetik dizilimimizin sabit olmasının genlerimizin nasıl çalışacağının da sabit olduğu anlamına gelmediğini biliyoruz. Anne karnından itibaren maruz kaldığımız stres, travmalar ve beslenme alışkanlıkları; DNA'nın harflerini değiştirmeden onun nasıl okunacağını yeniden düzenleyebilir. Bu düzenlemeyi inceleyen bilim dalı epigenetiktir.

Genlerin Noktalama İşaretleri

Epigenetik, genin harflerini değiştirmeden o genin ne zaman, nerede ve ne kadar çalışacağını düzenler. Genleri bir bilgisayarın donanımına benzetirsek, epigenetik mekanizmalar bu donanım üzerinde çalışan ve çevreye göre sürekli güncellenen yazılımlar gibidir.

Moleküler biyolog Moshe Szyf, epigenetik değişiklikleri noktalama işaretlerine benzetir. "Çalış baban gibi, eşek olma" ile "Çalış, baban gibi eşek olma" cümleleri aynı kelimelerden oluşur; ama araya konan tek bir virgül anlamı tamamen değiştirir. Epigenetik değişiklikler de DNA'nın harflerine dokunmadan, araya koydukları kimyasal işaretlerle bir genin hücre için anlamını değiştirebilir ya da onu tamamen susturabilir.

Bu işaretlerin iki önemli türü vardır:

• DNA metilasyonu: DNA'nın belirli bölgelerine metil grupları eklenir. Yoğun şekilde metillenen bir gen okunamaz hale gelir ve susar; metil grupları temizlendiğinde gen yeniden çalışabilir.
• Histon değişiklikleri: Hücre çekirdeğindeki yaklaşık iki metre uzunluğundaki DNA, histon adı verilen makara proteinlerine sarılarak paketlenir. Histonlara asetil grupları eklendiğinde DNA gevşer ve genler okunabilir hale gelir; asetil grupları uzaklaştırıldığında DNA sıkıca sarılır ve genler susar.

Hayvanlardan İnsanlara Kanıtlar

Travmanın genlerde iz bırakabildiğine dair ilk kanıtlar hayvan çalışmalarından geldi; ardından insanlarda yapılan gözlemler benzer izleri ortaya koydu.

Anne Şefkatinin İzi

Anne sıçanların doğumdan sonraki ilk günlerde yavrularını ne kadar yalayıp temizlediği, yavruların yetişkinlikteki stres düzeylerini belirler. Çok ilgi gören yavruların beyninde stres hormonu kortizolün alıcısını kodlayan gen daha az metillenir; bu yavrular yetişkinlikte daha sakin ve strese karşı daha dayanıklı olur. Az ilgi gören yavrularda ise bu gen metillenerek susturulur ve yavrular ömür boyu daha kaygılı ve strese daha duyarlı kalır.

Maymunlarda da annesinden ayrı büyütülen yavruların yetişkinlikte daha saldırgan davrandığı ve alkole daha yatkın olduğu gösterilmiştir. Sosyal hiyerarşideki konumun bile bağışıklık hücrelerindeki genlerin çalışmasını değiştirdiği bulunmuştur.

İnsanlarda Gözlenen İzler

Etik nedenlerle insanlarda bu tür deneyler yapılamaz; ancak ağır yaşantılar ve toplumsal felaketlerden sonra yapılan gözlemler benzer izlere işaret eder:

• Çocukluk istismarı: Çocuklukta istismara uğramış ve yaşamını intihar sonucu kaybetmiş kişilerin beyninde, kortizol alıcısını kodlayan gende (NR3C1) daha fazla metilasyon saptanmıştır.
• 11 Eylül saldırıları: Gebeyken saldırılara maruz kalıp travma sonrası stres bozukluğu gelişen annelerin bebeklerinde kortizol düzeylerinin daha düşük olduğu bulunmuştur.
• Doğal afetler: Kanada'daki büyük buz fırtınası sırasında anne karnında olan çocuklarda, yıllar sonra bağışıklık ve metabolizmayla ilgili genlerde farklı metilasyon izleri saptanmıştır.
• Holokost: Toplama kamplarından kurtulanların çocuklarında, stres yanıtını düzenleyen FKBP5 geninde farklı metilasyon izleri bulunmuştur. Bu çalışmalar küçük ölçeklidir ve sonuçları tartışılmaya devam etmektedir.

Hayvan çalışmalarında bağımlılık geliştiren hayvanların beyin ödül merkezlerinde de epigenetik değişiklikler saptanmış; bu değişiklikler deneysel olarak düzeltildiğinde madde arayışının azaldığı gösterilmiştir.

Travmanın Metabolizmadaki İzi

Çocukluk çağı travmaları, ihmal ve yoksulluk yalnızca psikolojik birer anı olarak kalmaz; bedende biyolojik bir programlama başlatabilir.

Kıtlık Modu

Anne karnında ya da erken çocuklukta açlık, ihmal ve güvensizlik yaşayan bir çocuğun hücreleri çevreden "kıtlık var" sinyali alır. Bu sinyal epigenetik yollarla metabolizmayı düzenleyen genleri etkiler ve vücut, aldığı enerjiyi yakmak yerine yağ olarak depolamaya yönelir. Tasarruflu metabolizma adı verilen bu programlama, yetişkinlikte bolluk koşullarıyla karşılaşıldığında kilo alma eğilimine, insülin direncine, metabolik sendroma ve tip 2 diyabet riskinde artışa zemin hazırlayabilir.

Erken Yaşlanma

Kronik stres ve travma, kromozomların uçlarını koruyan telomerlerin kısalmasını hızlandırabilir ve hücresel yaşlanmayı öne çekebilir. Epigenetik değişiklikler bu süreçte enflamasyonu başlatan genleri açık tutarken, hücreyi onaran ve DNA hasarını tamir eden koruyucu genleri susturabilir. Kronik enflamasyon zamanla kalp ve damar hastalıklarına, otoimmün hastalıklara ve erken ölüm riskinde artışa zemin hazırlayabilir.

Kalıcılık ve Nesiller Arası Aktarım

Epigenetik izlerin ne kadar kalıcı olduğu ve sonraki kuşaklara geçip geçemediği, bu alandaki en heyecan verici ve en çok tartışılan sorulardır.

Epigenetik Kalıcılık

Epigenetik işaretler en çok anne karnında ve erken çocuklukta değişime açıktır; ancak yaşamın her döneminde dış etkenlere yanıt vermeye devam eder. Toksinler, sigara dumanı, yetersiz beslenme ve ağır psikososyal krizler DNA metilasyonunda uzun süreli izler bırakabilir. Bir kez değişen metilasyon deseni hücre bölünmesi sırasında yeni hücrelere de kopyalandığı için, etkenin kendisi ortadan kalksa bile iz yıllarca sürebilir.

Nesiller Arası Aktarım

Uzun süre, sperm ve yumurta oluşurken tüm epigenetik işaretlerin silindiği ve sonraki nesle "temiz" bir DNA aktarıldığı düşünüldü. Ancak hayvan çalışmaları, bazı epigenetik işaretlerin bu silinmeden kaçabildiğini ve sperm ile yumurtadaki küçük RNA molekülleri aracılığıyla sonraki nesillere aktarılabildiğini göstermiştir.

Bunun en dikkat çekici örneklerinden biri farelerde yapılan bir koku deneyidir. Erkek farelere kiraz çiçeği kokusuna benzeyen bir koku koklatılırken hafif elektrik şoku verilerek bu kokudan korkmaları öğretildi. Bu farelerin spermlerinde, koku alıcısını kodlayan gende epigenetik değişiklik saptandı. Hiç şok görmemiş yavruları ve torunları da aynı kokuya karşı belirgin bir korku tepkisi gösterdi. İnsanlarda nesiller arası aktarımın ne ölçüde gerçekleştiği ise hâlâ araştırılmaktadır.

Beyin ve Bağışıklık Üzerindeki Etkiler

Epigenetik izlerin en belirgin etkilediği iki sistem, stres yanıtını yöneten sinir sistemi ve bağışıklık sistemidir.

Stres Yanıtının Bozulması

Ağır ve kronik strese maruz kalanlarda, kortizolün geri bildirim mekanizmasını kontrol eden alıcının geninde metilasyon artabilir ve beyindeki alıcı sayısı azalabilir. Normalde stres anında salgılanan kortizol beyne "tehlike geçti, sakinleşebiliriz" sinyalini verir; alıcılar azaldığında beyin bu sinyali yeterince alamaz. Stres ekseni (HPA ekseni) açık kalır ve zamanla bu sistemin dengesi bozulur. Bu durum yetişkinlikte panik bozukluğa, depresyona, keyif alamamaya ve strese karşı aşırı duyarlılığa zemin hazırlayabilir; kişi küçük bir günlük sorunda bile büyük bir biyolojik alarm durumuna geçebilir.

Kronik Enflamasyon

Benzer epigenetik izler bağışıklık hücrelerinde de oluşabilir. Enflamasyonu baskılayan genler susturulurken enflamasyonu başlatan genler açık kalabilir. Sonuç, kanda sürekli yüksek seyreden enflamasyon belirteçleri (interlökinler ve CRP) olabilir. Bu düşük yoğunluklu kronik enflamasyon beyinde nöroenflamasyona, sinir hücreleri arasındaki bağlantıların zayıflamasına, Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif süreçlerin hızlanmasına ve otoimmün hastalıklara katkıda bulunabilir.

İyileşmenin Genlere Yansıması

Epigenetik bilimi travmanın karanlık izlerini ortaya koyarken, aynı zamanda en büyük umudu da sunar: geri döndürülebilirlik. Genetik mutasyonlar kalıcıdır; oysa epigenetik işaretler çevresel etkenlere yanıt veren, dinamik işaretlerdir. Travmaya bağlı olumsuz işaretler; güvenli ilişkiler, beslenme, hareket ve psikoterapi gibi olumlu etkenlerle değiştirilebilir.

Beslenme ve Metilasyon

Sağlıklı DNA metilasyonu için bazı besin öğelerine ihtiyaç vardır:

• Folat ve B12 vitamini: Vücudun ana metil kaynağı olan SAMe'nin yeniden üretilmesi için gereklidir. B6 vitamini de homosisteinin temizlenmesinde görev alarak bu döngüyü destekler.
• Çinko: DNA onarımında ve beyin kimyasallarının yapımında görev alan enzimler için gereklidir.
• Omega-3 yağ asitleri: Enflamasyonla ilgili genlerin çalışmasını dengeleyerek beyindeki enflamasyonun azalmasına katkıda bulunabilir.

Egzersiz

Düzenli aerobik egzersizler (tempolu yürüyüş, koşu, bisiklet, yüzme), öğrenme ve hafıza için gerekli olan BDNF düzeylerini artırır. Hayvan çalışmalarında egzersizin BDNF geni üzerindeki metilasyon baskısını azalttığı gösterilmiştir. İnsanlarda ise düzenli aerobik egzersizin hafıza merkezi hipokampusun hacmini artırdığı bulunmuştur. Egzersiz ayrıca stres eksenini dengeleyerek sinir sisteminin kronik alarm durumunu yatıştırmaya yardımcı olur.

Farkındalık ve Psikoterapi

Yoga, meditasyon ve derin diyafram nefesi gibi farkındalık uygulamaları, sinir sistemini sakinleştiren parasempatik sistemi, özellikle vagus sinirini, harekete geçirerek yüksek seyreden kortizolü düşürmeye yardımcı olur. Deneyimli meditasyon uygulayıcılarında tek bir günlük yoğun uygulamanın bile enflamasyonla ilgili genlerin çalışmasını azalttığı gösterilmiştir.

Travma odaklı psikoterapiye yanıt veren travma sonrası stres bozukluğu hastalarında, stres yanıtını düzenleyen FKBP5 geninin metilasyonunun tedaviyle birlikte değiştiği gösterilmiştir. Kişi güvende hissetmeyi öğrendikçe bu zihinsel değişim hücresel düzeye de yansıyabilir. Bu bulgular, psikoterapinin ve beden temelli yaklaşımların neden kalıcı biyolojik iyileşmelere yol açabildiğini açıklamaya yardımcı olur.

Genetik Kader Değiştirilebilir

Anne ve babamızdan aldığımız DNA harfleri hayat boyu aynı kalır; ancak bu harflerin nasıl okunacağı büyük ölçüde yaşam koşullarımıza, ilişkilerimize, beslenmemize ve aldığımız desteğe bağlıdır. Epigenetik bilimi bize genlerimizin mahkûmu olmadığımızı gösteriyor. Çocukluğumuzdan, hatta atalarımızdan devraldığımız biyolojik yükler; güvenli ilişkiler, psikoterapi ve beden temelli yaklaşımlar, beslenme ve farkındalık uygulamalarıyla zamanla hafifletilebilir. Genetik kader bir zorunluluk değil, yeniden yazılabilen bir hikâyedir.

Erken yaşam deneyimlerinin, anne şefkatinin ve stresin DNA'mıza nasıl yazıldığını daha yakından merak ediyorsanız, Moshe Szyf'in bu konudaki TED konuşmasını izlemenizi öneririm.

Referanslar

• Szyf M. The Epigenetics of Early Life Experience: From Animal Models to Human Studies. In: Preparedness and Resilience in Population Health. 2019.
• Meaney MJ. Epigenetics and the Environmental Regulation of the Genome. In: Functional Neurobiology of Stress. 2010.
• Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, et al. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat Neurosci. 2004;7(8):847-854.
• Tung J, Barreiro LB, Johnson ZP, et al. Social environment is associated with gene regulatory variation in the rhesus macaque immune system. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(17):6490-6495.
• McGowan PO, Sasaki A, D'Alessio AC, et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nat Neurosci. 2009;12(3):342-348.
• Yehuda R, Engel SM, Brand SR, et al. Transgenerational effects of posttraumatic stress disorder in babies of mothers exposed to the World Trade Center attacks during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(7):4115-4118.
• Cao-Lei L, Massart R, Suderman MJ, et al. DNA methylation signatures triggered by prenatal maternal stress exposure to a natural disaster: Project Ice Storm. PLoS One. 2014;9(9):e107653.
• Yehuda R, Daskalakis NP, Bierer LM, et al. Holocaust Exposure Induced Intergenerational Effects on FKBP5 Methylation. Biol Psychiatry. 2016;80(5):372-380.
• Maze I, Covington HE, Dietz DM, et al. Essential role of the histone methyltransferase G9a in cocaine-induced plasticity. Science. 2010;327(5962):213-216.
• Epel ES, Blackburn EH, Lin J, et al. Accelerated telomere shortening in response to life stress. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(49):17312-17315.
• Dias BG, Ressler KJ. Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nat Neurosci. 2014;17(1):89-96.
• Erickson KI, Voss MW, Prakash RS, et al. Exercise training increases size of hippocampus and improves memory. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(7):3017-3022.
• Dusek JA, Otu HH, Wohlhueter AL, et al. Genomic counter-stress changes induced by the relaxation response. PLoS One. 2008;3(7):e2576.
• Kaliman P, Álvarez-López MJ, Cosín-Tomás M, et al. Rapid changes in histone deacetylases and inflammatory gene expression in expert meditators. Psychoneuroendocrinology. 2014;40:96-107.
• Yehuda R, Daskalakis NP, Desarnaud F, et al. Epigenetic biomarkers as predictors and correlates of symptom improvement following psychotherapy in combat veterans with PTSD. Front Psychiatry. 2013;4:118.