Besinlerin Opioid Etkisi: Ekzorfinler

Yediğimiz yiyecekler sadece bizi beslemez, doğrudan beynimizi ve ruh halimizi de yönetebilir. Bazı besinler sindirilirken açığa çıkan ekzorfinler, vücudun kendi endorfinlerine (mutluluk hormonlarına) benzeyen ancak dışarıdan gelen 'opioid' benzeri moleküllerdir. Özellikle gluten ve süt ürünlerinden gelen bu gizli oyuncular; migrenden otizme, depresyondan metilasyon bozukluklarına kadar pek çok kronik tablonun arkasındaki görünmez neden olabilir.

Ekzorfinler: Besinlerin Beyindeki Opioid Etkisi

Yediğimiz besinler sadece birer enerji kaynağı değil, aynı zamanda sinir sistemimizle doğrudan konuşan "bilgi paketleri"dir. Bu bilgi akışının en çarpıcı aktörlerinden biri de ekzorfinlerdir.

Ekzorfinler, dışarıdan gıdalar yoluyla alınan bazı proteinlerin bağırsaktaki sindirimi sonucu açığa çıkan biyoaktif moleküllerdir. En önemli özellikleri, vücudun kendi ürettiği endorfinlere benzer şekilde beyindeki ve bağırsaktaki opioid (morfin/afyon) reseptörlerine bağlanabilmeleridir. Bu süreç sağlıklı bireylerin bağırsaklarında da doğal olarak gerçekleşir. Ancak bağırsak geçirgenliği veya enzim eksikliği olan kişilerde bu peptid parçaları kana sızar, kan-beyin bariyerini geçer ve merkezi sinir sistemi üzerinde doğrudan etkiler göstererek beyin sağlığında (beyin sisi, anksiyete, bağımlılık mekanizmaları) belirleyici rol oynar.

En Önemli Ekzorfin Kaynakları

• Gluten: Buğdayın gliadin proteininin sindirimi sırasında ortaya çıkan en güçlü ekzorfin gliadinomorfin-7 (gluteomorfin) adlı peptittir.

• Süt Ürünleri: Özellikle A1 varyantı beta-kazein içeren endüstriyel inek sütü sindirildiğinde, opioid etkisi çok yüksek olan beta-kazomorfin-7 (BCM-7) açığa çıkar.

• Diğer Kaynaklar: Soya proteininde bulunan soymorfin ve ıspanakta bulunan rubiskolin de opioid reseptörlerini uyararak ekzorfin benzeri etkiler gösterir.

İnek Sütündeki Genetik Değişim: A1 ve A2 Kazein Farkı

İnek sütündeki beta-kazein proteini, ineğin genetik yapısına bağlı olarak iki farklı varyantta bulunur. Bu genetik farklılık, sindirim sırasında ortaya çıkan ürünleri tamamen değiştirerek sütün vücuttaki etkilerini belirler:

• A1 Beta-Kazein (Modern Endüstriyel Süt): Yüksek süt verimi nedeniyle modern endüstride en çok tercih edilen Holstein (Siyah Alaca) ırkı inekler, dünyadaki A1 beta-kazein üretiminin ana kaynağıdır. Bu ırkta binlerce yıl önce Avrupa'da ortaya çıkan bir mutasyon, beta-kazein proteininin 67. pozisyonundaki amino asidi prolin yerine histidine dönüştürmüştür. Bu mikroskobik değişiklik yüzünden, A1 sütü sindirilirken açığa Beta-kazomorfin-7 (BCM-7) adlı opioid etkili peptit çıkar. BCM-7, bağırsak ve sinir sistemi üzerinde enflamatuar ve yavaşlatıcı etkiler göstererek A1 sütünü zararlı kılan kritik farkı oluşturur.

• A2 Beta-Kazein: A2 yapısındaki beta-kazein proteini, sindirim sürecinde BCM-7 adlı bu zararlı ekzorfini üretmez. Bu sayede hassas bireylerde çok daha iyi tolere edilir; tam bir sindirim dostudur ve bilişsel fonksiyonlar üzerinde olumsuz bir opioid etki göstermez. Kaynakları; keçi, koyun, manda ve deve sütleri ile Jersey/Guernsey ineklerinin sütleri doğal olarak A2 beta-kazein profiline sahiptir. 

Ekzorfinler, Geçirgen Bağırsak ve Sessiz Nöroenflamasyon

Yediğimiz besinler sadece birer enerji kaynağı değil, aynı zamanda sinir sistemimizle doğrudan konuşan "bilgi paketleri"dir. Bu bilgi akışının en çarpıcı ve sinsi aktörlerinden biri de ekzorfinlerdir.

Ekzorfinler, dışarıdan gıdalar yoluyla alınan bazı proteinlerin bağırsaktaki sindirimi sonucu açığa çıkan biyoaktif moleküllerdir. En önemli özellikleri, vücudun kendi ürettiği endorfinlere benzer şekilde beyindeki ve bağırsaktaki opioid (morfin/afyon) reseptörlerine bağlanabilmeleridir. Bu süreç sağlıklı bireylerin bağırsaklarında da doğal bir döngü olarak gerçekleşir. Ancak bu peptitlerin sistemik etkiler gösterebilmesi ve nihayetinde kan-beyin bariyerini aşarak merkezi sinir sistemine ulaşabilmesi için, bağırsak geçirgenliğinin artmış olması ilk ve en kritik ön koşuldur.

Geçirgen Bağırsak ve "Açık Kapı" Etkisi

Sağlıklı ve bütünlüğü korunmuş bir bağırsak astarı, moleküllerin kana geçişini düzenleyen son derece seçici ve güçlü bir fiziksel bariyerdir; normal şartlarda bu büyük peptit yapılarının kana geçmesine asla izin vermez. Bağırsak hücreleri birbirine sıkı bağlantılar adı verilen yapılarla sımsıkı bağlıdır. Ancak besinler aracılığıyla açığa çıkan ekzorfinler, bu koruyucu bariyerin mekanizmalarını doğrudan hedef alarak bu sıkı bağlantıların gevşemesine neden olur.

Bariyer bir kez aşıldığında ve kontrolsüz geçirgenlik artışı başladığında süreç şu adımlarla ilerler:

• Sadece ekzorfinler değil; sindirilmemiş diğer büyük protein parçaları, bakteriyel toksinler ve enflamatuar moleküller de kontrolsüzce kana sızmaya başlar.

• Yabancı protein parçaları kana karıştığında, bağışıklık sistemi bu yabancı yapıları birer tehdit olarak algılar ve tüm organizmayı "alarm durumuna" geçirir.

• Vücut genelinde hiç durmayan, kronik ve düşük düzeyli bir yangı (enflamasyon) süreci başlar.

• Kana sızan bu proteinlerin yapısal olarak vücudun kendi dokularına benzemesi nedeniyle, bağışıklık sistemi şaşırarak kendi sağlıklı organlarına saldırmaya başlar (moleküler mimikri / çapraz reaksiyon).

• Kana karışan ekzorfinler, kan-beyin bariyerini zorlayıp aşarak beyindeki opioid reseptörlerine bağlanır; bilişsel süreçlerden duygu duruma kadar pek çok hayati alanı manipüle eder.

Periferik ve Sistemik Bulgular 

Dolaşıma katılan ekzorfinler, kan-beyin bariyerini aşmadan hemen önce, ilk olarak vücut genelindeki bağışıklık, ağrı ve sinir iletim mekanizmalarını periferik düzeyde manipüle eder:

• Ekzorfinler, ağrı sinyallerinin iletilmesinden sorumlu olan P maddesinin (Substance P) vücuttaki yıkımını bloke eder. P maddesinin dokularda birikmesi; karın ağrısı, gaz, kramp ve ishal gibi lokal gastrointestinal semptomların yanı sıra, sistemik mast hücrelerini doğrudan tetikler. Mast hücrelerinin degranülasyonu (içindeki histamin keseciklerinin boşalması) sonucu; inatçı baş ağrıları, migren atakları, yaygın alerjik duyarlılıklar, cilt döküntüleri ve geçmeyen kronik halsizlik tablosu gelişir.

   

• Yalancı İyilik Hali (Ağrı Maskelenmesi): Ekzorfinlerin en sinsi klinik etkisidir. Opioid reseptörlerine bağlandıkları için, vücutta çok ciddi bir doku hasarı ve enflamasyon olsa dahi kişi ağrı hissetmez veya ağrıyı az hisseder. Bu "analjezik (ağrı kesici) maskeleme", altta yatan kronik hastalıkların teşhis edilmesini geciktirir.

Merkezi ve Bilişsel Bulgular 

Kan-beyin bariyerinin geçirgenliğinin artmasıyla beyin dokusuna ulaşan ekzorfinler, nörotransmitter sistemlerinde belirgin bir bozulmaya yol açar.

• Ekzorfinler; dopamin, serotonin ve GABA reseptörlerinin duyarlılığını değiştirir. GABA aracılı inhibisyonun baskılanması ve serotonin sentezinin bozulması; odaklanma güçlüğü, bellek sorunları, öğrenme performansında azalma ve tedaviye dirençli duygu durum bozuklukları (anksiyete, depresyon, panik bozukluk) ile ilişkilidir.

• Diyet süreçlerinde sık gözlenen ekmek (gluten) ve peynir (kazein) bağımlılığı, irade eksikliğinden değil bu nörokimyasal kaostan kaynaklanır. Ekzorfinler, ödül sistemini morfin türevlerine benzer şekilde uyararak kontrolsüz dopamin salınımına yol açar. Bu “yalancı haz” ve geçici huzur hali, bireyi tekrarlayan beslenme ataklarına, gluten ve kazein içeren gıdalara yönelik aşermelere ve dirençli tatlı krizlerine sürükler.

Yapısal Yıkım, C1Q ve Patolojik "Sinaptik Budanma"

Kimyasal ve fonksiyonel karmaşa kronikleştiğinde, beynin bağışıklık sistemi (mikroglialar) sakin M2 formundan, yıkıcı M1 formuna geçer ve beynin fiziksel mimarisini hedef almaya başlar. Bu yıkımda başrol oyuncusu, bağışıklık sisteminin "hedef işaretleme/etiketleme birimi" olan C1Q kompleman proteinidir.

Normal şartlarda sadece anne karnında ve erken çocukluktaki beyin gelişiminde olması gereken sinaptik budanma süreci, ekzorfin yükü ve sessiz nöroenflamasyon nedeniyle patolojik (hastalık yapıcı) bir hal alır. Bağışıklık sistemi, beynin en sağlıklı sinapslarını (nöronlar arası bağlantı noktalarını) "yabancı veya hasarlı" olarak işaretleyip adeta bir budama makası gibi kesip yok etmeye başlar. Bu durum, nörodejeneratif ve nöropsikiyatrik hastalıkların klinik öncesi sessiz başlangıcı olabilir. 

İrritabl Bağırsak Sendromu

Besin kaynaklı ekzorfinler, bağırsak duvarındaki μ-opioid reseptörlerine bağlanarak morfin ve kodein benzeri opioid ilaçların etkisini taklit eder. Bu bağlanma, bağırsakların ritmik kasılmalarını (peristaltizm) inhibe eder; mide boşalması gecikir ve bağırsak motilitesi yavaşlar. Bu süreç, özellikle kabızlık baskın İBS formunun patogenezinde kritik rol oynar.

Sindirim hızının yavaşlaması, bağırsak lümenini adeta bir “fermantasyon tankına” dönüştürür. Besin artıklarının uzun süre bağırsakta kalması, kalın bağırsak bakterileri ve bazen SİBO (ince bağırsak bakteriyel aşırı çoğalması) için sürekli bir substrat sağlar. Bu fermentasyon süreci hidrojen, metan ve karbondioksit gazlarının birikimine yol açar; ekzorfinlerin neden olduğu motilite yavaşlaması gazın tahliyesini zorlaştırarak kronik şişkinlik (bloating) oluşturur.

İBS’nin karakteristik özelliği olan visseral hipersensitivite, normalde algılanmayan bağırsak hareketlerinin şiddetli ağrı olarak hissedilmesine neden olur. Bu süreçte ekzorfinler, Substance P yıkımını azaltarak ağrı sinyallerinin taşınmasını güçlendirir ve mast hücre aktivasyonu üzerinden mikro-enflamasyonu tetikler. Böylece bağırsak bariyerinde bozulma, gaz gerginliği ve kimyasal irritasyon sinir uçlarını daha hassas hale getirir.

Migren

Migrenli bireylerde dış uyaranlara karşı eşik değer zaten düşüktür. Kan-beyin bariyerini aşan ekzorfinler (ör. gliadinomorfin, kazomorfin), beynin immün hücreleri olan mikrogliayı aktive eder. Bu aktivasyon, pro-enflamatuar sitokinlerin salınımına ve trigeminal sinir uçlarının duyarlılaşmasına yol açarak zonklayıcı ağrıları tetikler.

Migren atağı sırasında trigeminal uçlardan P maddesi ve CGRP salınır. Ekzorfinler nedeniyle  P maddesinin yıkımı engellendiğinde, beyin damarları çevresinde nörojenik enflamasyon ve vazodilatasyon şiddetlenir. Bu durum ağrı sinyalinin beyin sapı ve talamusa daha güçlü iletilmesine, dolayısıyla atak süresinin uzamasına neden olur.

Ekzorfinlerin opioid reseptörlerine bağlanması, serotonin, dopamin ve noradrenalin metabolizmasını bozar. Serotonin salınımındaki ani dalgalanmalar, beyin damarlarının daralıp genişleme mekanizmasını bozarak migren aurasını veya ağrı fazını tetikleyebilir.

Migrenli hastalar gluten veya süt ürünü tükettiklerinde ağrı hemen başlamayabilir. Ekzorfinlerin opioid etkisi başlangıçta kısa süreli analjezi yaratır; ancak 24–48 saat içinde nöroenflamasyonun zirveye ulaşmasıyla şiddetli atak ortaya çıkar. Bu gecikme, beslenme ile migren arasındaki ilişkinin fark edilmesini güçleştirir.

Kronik Yorgunluk Sendromu

Besin kaynaklı ekzorfinler, hücre içi glutatyon sentezini engelleyerek antioksidan savunmayı zayıflatır. Gliadinomorfin ve kazomorfin, sistein alımını inhibe eder; bu da glutatyon düzeylerinin düşmesine, mitokondriyal oksidatif stresin artmasına ve ATP üretiminin azalmasına yol açar.

Sonuçta ortaya çıkan enerji yetersizliği, beyin sisi ve bitkinlik ile karakterize olur. Ekzorfinler ayrıca mikroglia aktivasyonu üzerinden pro-enflamatuar sitokin salınımını tetikler; bu sitokinler hipotalamusu etkileyerek “hastalık davranışı” (sickness behavior) oluşturur.

Ekzorfinlerin kronik opioid uyarımı, HPA ekseni ve kortizol yanıtını bozarak yorgunluk tablosunu derinleştirir. Aynı zamanda pankreas beta hücrelerinde insülin salınımını aşırı tetikleyerek reaktif hipoglisemi ve yeme sonrası bitkinlik yaratır.

Bunun yanında dopamin salınımını baskılayarak prolaktin düzeylerini yükseltir; bu da üreme sağlığı, duygu durum ve sıvı dengesi üzerinde olumsuz etkiler doğurur.

Çölyak Hastalığı Seyrinde Ekzorfinler

Çölyak hastalığında glutene karşı gelişen bağışıklık yanıtı, ince bağırsak mukozasında villöz atrofi ve kript hiperplazisi ile karakterize yapısal hasara yol açar. Bu süreç, emilim kapasitesini düşürür ve mukozal bütünlüğü bozar.

• Hasarın en kritik sonuçlarından biri, fırçamsı kenarda bulunan DPP-IV enzimi kaybıdır. DPP-IV, gluten ve kazein gibi proline zengin peptitleri parçalayabilen enzimlerden biridir. Enzim düzeyinin azalması, ekzorfinlerin nötralize edilemeden kana karışmasına yol açar.

•  Villus hasarı arttıkça DPP-IV düzeyi düşer; bu da yalnızca gluten değil, süt (kazomorfin), soya ve ıspanak gibi diğer ekzorfin kaynaklarının da parçalanamamasına neden olur. Böylece birey tüm ekzorfin kaynaklı nörotoksik etkilere karşı savunmasız hale gelir.

Gliadinomorfin-7 gibi gluten türevli peptitler bağırsak duvarındaki opioid reseptörlerine bağlanarak ağrı sinyallerini bloke eder. Bu nedenle hasta, ağır villöz atrofi ve enflamasyona rağmen “hiç ağrım yok” diyebilir. Bu opioid etkisi, teşhisin gecikmesine ve sistemik komplikasyonların (osteoporoz, nörolojik tutulum, metilasyon bozuklukları) sessizce ilerlemesine yol açar.

**Mukozal iyileşme sağlanana kadar DPP-IV enzimi yerine gelmez. Bu dönemde yalnızca gluteni kesmek yeterli değildir; çünkü düşük enzim kapasitesi süt ürünlerindeki kazomorfinleri de parçalayamaz. Dolayısıyla bağırsak astarı yeniden onarılana kadar tüm ekzorfin kaynaklarından uzak durmak, nörolojik gelişim ve davranışsal süreçlerin korunması açısından kritik öneme sahiptir.

Otoimmün Hastalıklar

Otoimmün süreçler, bağışıklık sisteminin kendi dokularını yabancı antijenlerle karıştırarak saldırıya uğratmasıyla karakterizedir. Bu mekanizmada moleküler taklit önemli bir rol oynar: Gluten (gliadin) ve süt (kazein) peptitlerinin aminoasit dizilimleri, tiroid dokusu, miyelin kılıf veya pankreas hücreleri gibi bazı endojen proteinlere benzerlik gösterir. Ekzorfinler bağırsak geçirgenliğini artırarak bu peptitlerin dolaşıma geçmesine yol açar. Bağışıklık sistemi bu peptitlere karşı antikor üretirken, benzerlik nedeniyle kendi dokularına da saldırabilir. Bu süreç Hashimoto tiroiditi, Tip 1 diyabet ve Multiple Skleroz gibi otoimmün hastalıkların gelişiminde rol oynayabilir.

Sistein, Metilasyon ve Epigenetik 

Ekzorfinler (gliadinomorfin, kazomorfin) bağırsak hücrelerinden sistein alımını engeller. Sistein, hücrenin en güçlü antioksidanı olan glutatyon için temel hammaddedir. Sistein eksikliği nedeniyle glutatyon düşer bu da hücreleri oksidatif strese açık hale gelir.

Bu aksama aynı zamanda metilasyon döngüsünü de bozar. Metilasyon, genlerin “açılıp kapanmasını” kontrol eden biyokimyasal süreçtir. Döngü bozulduğunda hücre, ana metil donörü olan SAMe’i yeterince üretemez. SAMe eksikliği nedeniyle nörotransmitter sentezi, DNA onarımı ve detoksifikasyon aksar.

Ara ürün homosistein birikmeye başlar. Yüksek homosistein, kan-beyin bariyerini geçirgen hale getirerek toksinlerin beyne sızmasına yol açar. Bu da nöroenflamasyonu ve nörodejenerasyonu tetikler.

Sonuçta ekzorfinler genetik yapıyı değiştirmez, ama genlerin nasıl okunduğunu belirleyen epigenetik işaretleri bozar. Bu özellikle gebelik ve erken çocuklukta kritik önemdedir; çünkü yanlış metilasyon, ileride diyabet, obezite, depresyon veya otizm spektrum bozukluklarına yatkınlık yaratabilir.

DPP-IV Enzimi

DPP-IV enzimi, gluten ve kazein gibi parçalanması zor proteinleri sindirerek ekzorfinlerin kana karışmasını engeller. Ancak çevresel toksinler bu savunma hattını zayıflatır.

• Ağır metaller (özellikle cıva): Enzimin aktif bölgesine bağlanarak işlevini kilitler. Bu durum, amalgam dolgular veya deniz ürünleriyle maruz kalan kişilerde ekzorfin yükünü artırır.

• Glifosat ve pestisitler: Bağırsak mikrobiyotasını bozarak DPP-IV üreten bakterileri azaltır ve enzimi doğrudan inhibe eder. Glifosatlı tahıllar, hem ekzorfin kaynağı hem de enzimi baskılayan toksin yükü taşır.

• Sonuç: Enzim baskılandığında ekzorfinler parçalanamaz, bağırsaktan kana ve oradan kan-beyin bariyerini aşarak beyne ulaşır. Bu opioid peptitler, nöronlarda aşırı uyarım ve toksisiteye yol açarak beyin sisi, dikkat eksikliği, duygu durum bozuklukları ve nörodejeneratif süreçleri tetikler.

Beslenme Stratejileri ve Ekzorfin Yükünün Azaltılması

Ekzorfinlerin sindirim ve nörolojik etkilerini azaltmak için beslenme düzeninde bazı stratejiler uygulanabilir:

• Eliminasyon Diyeti: Gluten, A1 süt ürünleri ve soya gibi ekzorfin kaynaklarının belirli süreyle diyetten çıkarılması, bağırsak ve sinir sistemi üzerindeki yükü azaltır.

• A2 Süt Ürünleri: A1 β-kazein yerine A2 β-kazein içeren sütlerin tercih edilmesi, BCM-7 oluşumunu engelleyerek daha güvenli bir protein profili sunar.

A2 Kaynakları: Jersey ve Guernsey gibi geleneksel inek ırkları, Asya ve Afrika yerli sığırları, ayrıca koyun, keçi ve manda sütleri doğal olarak A2 yapısındadır. Bu nedenle irritabl bağırsak sendromu veya nörolojik hassasiyeti olan bireyler, inek sütünü tolere edemezken keçi veya koyun süt ürünlerini daha rahat tüketebilir.

• DPP-IV Enzim Destekleri: Bu enzim ekzorfinleri parçalayarak opioid etkilerini azaltabilir.

• Probiyotikler: Bağırsak bariyerini güçlendirir, enflamasyonu azaltır ve mikrobiyom çeşitliliğini destekler.

• Liften zengin kaynaklar (örneğin kinoa, karabuğday, chia tohumu, kabak çekirdeği) ekzorfin yükünü dengelemek için kritik önemdedir.

Referanslar

• Svedberg J, de Haas J, Leimenstoll G, Paul F, Teschemacher H. Demonstration of beta-casomorphin immunoreactive materials in in vitro digests of bovine milk and in small intestine contents after bovine milk ingestion in adult humans. Peptides. 1985;6(5):825-830. doi:10.1016/0196-9781(85)90308-0
• Hausch F, Shan L, Santiago NA, Gray GM, Khosla C. Intestinal digestive resistance of immunodominant gliadin peptides. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002;283(4):G996-G1003. doi:10.1152/ajpgi.00136.2002
• Reichelt KL, Tveiten D, Knivsberg AM, Brønstad G. Peptides' role in autism with emphasis on exorphins. Microb Ecol Health Dis. 2012;23:10.3402/mehd.v23i0.18958. Published 2012 Aug 24. doi:10.3402/mehd.v23i0.18958
• Sokolov O, Kost N, Andreeva O, et al. Autistic children display elevated urine levels of bovine casomorphin-7 immunoreactivity. Peptides. 2014;56:68-71. doi:10.1016/j.peptides.2014.03.007
• Jarmołowska B, Bukało M, Fiedorowicz E, et al. Role of Milk-Derived Opioid Peptides and Proline Dipeptidyl Peptidase-4 in Autism Spectrum Disorders. Nutrients. 2019;11(1):87. Published 2019 Jan 4. doi:10.3390/nu11010087
• Di Liberto, D.; D’Anneo, A.; Carlisi, D.; Emanuele, S.; De Blasio, A.; Calvaruso, G.; Giuliano, M.; Lauricella, M. Brain Opioid Activity and Oxidative Injury: Different Molecular Scenarios Connecting Celiac Disease and Autistic Spectrum Disorder. Brain Sci. 2020, 10, 437.
• Ul Haq MR, Kapila R, Sharma R, Saliganti V, Kapila S. Comparative evaluation of cow β-casein variants (A1/A2) consumption on Th2-mediated inflammatory response in mouse gut. Eur J Nutr. 2014;53(4):1039-1049. doi:10.1007/s00394-013-0606-7
• Brooke-Taylor S, Dwyer K, Woodford K, Kost N. Systematic Review of the Gastrointestinal Effects of A1 Compared with A2 β-Casein. Adv Nutr. 2017;8(5):739-748. Published 2017 Sep 15. doi:10.3945/an.116.013953
• Jianqin S, Leiming X, Lu X, Yelland GW, Ni J, Clarke AJ. Effects of milk containing only A2 beta casein versus milk containing both A1 and A2 beta casein proteins on gastrointestinal physiology, symptoms of discomfort, and cognitive behavior of people with self-reported intolerance to traditional cows' milk [published correction appears in Nutr J. 2016;15(1):45]. Nutr J. 2016;15:35. Published 2016 Apr 2. doi:10.1186/s12937-016-0147-z
• Teschemacher H. Opioid receptor ligands derived from food proteins. Curr Pharm Des. 2003;9(16):1331-1344. doi:10.2174/1381612033454856
• Liu Z, Udenigwe CC. Role of food-derived opioid peptides in the central nervous and gastrointestinal systems. J Food Biochem. 2019;43(1):e12629. doi:10.1111/jfbc.12629
• Lister J, Fletcher PJ, Nobrega JN, Remington G. Behavioral effects of food-derived opioid-like peptides in rodents: Implications for schizophrenia?. Pharmacol Biochem Behav. 2015;134:70-78. doi:10.1016/j.pbb.2015.01.020
• Fukudome S, Shimatsu A, Suganuma H, Yoshikawa M. Effect of gluten exorphins A5 and B5 on the postprandial plasma insulin level in conscious rats. Life Sci. 1995;57(7):729-734. doi:10.1016/0024-3205(95)00324-y
• Fanciulli G, Dettori A, Demontis MP, Anania V, Delitala G. Serum prolactin levels after administration of the alimentary opioid peptide gluten exorphin B4 in male rats. Nutr Neurosci. 2004;7(1):53-55. doi:10.1080/1028415042000194630
• Fanciulli G, Dettori A, Demontis MP, Tomasi PA, Anania V, Delitala G. Gluten exorphin B5 stimulates prolactin secretion through opioid receptors located outside the blood-brain barrier. Life Sci. 2005;76(15):1713-1719. doi:10.1016/j.lfs.2004.09.023
• Pruimboom L, de Punder K. The opioid effects of gluten exorphins: asymptomatic celiac disease. J Health Popul Nutr. 2015;33:24. Published 2015 Nov 24. doi:10.1186/s41043-015-0032-y
• Trivedi MS, Shah JS, Al-Mughairy S, et al. Food-derived opioid peptides inhibit cysteine uptake with redox and epigenetic consequences. J Nutr Biochem. 2014;25(10):1011-1018. doi:10.1016/j.jnutbio.2014.05.004
• Aslam H, Ruusunen A, Berk M, et al. Unravelled facets of milk derived opioid peptides: a focus on gut physiology, fractures and obesity. Int J Food Sci Nutr. 2020;71(1):36-49. doi:10.1080/09637486.2019.1614540