Çölyak Hastalığı

Çölyak Hastalığı (ÇH); genetik olarak HLA-DQ2/DQ8 pozitif bireylerde, gluten peptitlerinin bağışıklık sistemi tarafından yanlış tanınmasıyla tetiklenen kronik, immün aracılı sistemik bir otoimmün bozukluktur. Hastalığın patofizyolojisinde; doku transglutaminazı (TG2) aracılığıyla glutenin deamide edilerek antijenik gücünün artırılması, zonulin yolağı üzerinden gelişen artmış bağırsak geçirgenliği ve gelişen mikrobesin eksikliklerinin sonuçları yer alır. Modern gıda endüstrisinde yaygınlaşan mikrobiyal transglutaminaz (mTG) kullanımı bağırsak epitel harabiyetini şiddetlendiren bir diğer nedendir. Lamina propriada başlayan bu mukozal enflamasyon, ince bağırsak fırçamsı kenarında sekonder hasara yol açarak diamin oksidaz (DAO) enzim sentezini baskılar ve tabloya sekonder histamin intoleransı eklenir.

Günümüzde çölyak klinik tablosunun klasik gastrointestinal semptomların çok ötesine uzandığı kesinleşmiştir: merkezi sinir sistemini hedef alan anti-TG6 ilişkili gluten ataksisi, kutanöz tutulum gösteren anti-TG3 kaynaklı dermatitis herpetiformis, süt kazeini ve mısır zeini gibi proteinlerle gelişen moleküler çapraz reaksiyonlar ve paketli glutensiz ürünlerin tetiklediği obezite paradoksu modern çölyak yönetiminde dikkate alınması gereken majör klinik unsurlardır. Bu doğrultuda çölyak hastalığı; yalnızca gluteni tabağınızdan çıkarmakla sınırlı kalmayan, nöroimmünolojik hasarı ve hücresel restorasyonu (mikrobesin, mitokondri ve mikrobiyota desteğini) temel alan bütüncül bir fonksiyonel tıp yaklaşımı gerektirir.

Bu yazıda geçen ilaç, vitamin ve mineral dozları genel bilgi amaçlıdır. Herhangi bir takviyeye başlamadan veya ilaç dozunuzu değiştirmeden önce mutlaka doktorunuza danışın.

Gluten: Sadece Bir Besin mi, Yoksa Hücresel Bir Tetikleyici mi?

Günümüzde beslenme dünyasında en çok tartışılan başlıklardan biri buğday tanesi proteini gluten. Çoğu kişi için sadece ekmeğe dokusunu veren ya da hamur işlerini lezzetli kılan bir protein grubu gibi görünse de, bazı bireylerde gluten çok daha derin, hücresel düzeyde bir bağışıklık tepkisini tetikleyebiliyor. İşte çölyak hastalığı tam da bu noktada devreye giriyor: basit bir “besin hassasiyeti” olmanın ötesine geçerek, bağışıklık sisteminin kendi dokularına karşı harekete geçtiği otoimmün bir tabloya dönüşüyor.

Genetik yatkınlığı olan kişilerde buğday, arpa, çavdar ve yulaf kaynaklı gluten ve prolaminler, üst ince bağırsakta (özellikle onikiparmak bağırsağı ve jejunum) enflamatuar ve otoimmün süreçleri başlatır. Bu hastalarda bağışıklık sistemi yalnızca glutenin gliadin proteiniyle değil, aynı zamanda doku transglutaminaz (TG2, TG3, TG6) ve endomisyum gibi bağırsak kas hücrelerine karşı da antikor üretir.

Kimler Risk Altındadır?

Geçmiş yıllarda çölyak hastalığı nadir görülen, yalnızca malabsorpsiyon semptomları gösteren bir çocukluk çağı hastalığı olarak kabul edilmekteydi. Ancak günümüzde modern serolojik testler ve ileri histopatolojik analizler, çölyak hastalığının her yaşta (erişkin ve geriatrik popülasyon dahil) başlayabileceğini kesin olarak göstermiştir.

• Genel Prevalans: Küresel ölçekte toplumun yaklaşık %1'ini (yani her 100 kişiden biri) etkilemektedir. Ancak bu oran popülasyondan popülasyona değişkenlik gösterir; bazı bölgesel çalışmalarda görülme sıklığı 300 kişide bire kadar düşebilmektedir. Dünya üzerindeki en yaygın genetik tabanlı besin duyarlılıklarından biridir.

• Cinsiyet Dağılımı: Kadınlarda, erkeklere oranla iki kat (2:1) daha fazla görülür.

• Epidemiyolojik Artış: Son 20-30 yılda çölyak hastalığının görülme sıklığı neredeyse 2 katına çıkmıştır. Tüm hastaların sadece %20'sine doğru tanı konulabildiği, %80'inin ise tanı almadan hayatına devam ettiği tahmin edilmektedir. Sahra Çölü komşuluğunda (spesifik popülasyonlarda) genetik ve çevresel faktörlerin birleşimiyle prevalans %6 civarına kadar yükselebilmektedir.

Çölyak Genetiği ve HLA Kompleksi

Çölyak hastalığında genetik altyapı, hastalığın patogenezinde mutlak bir ön koşuldur. Birinci derece akrabalarda risk %15'e, monozigot ikizlerde ise %80'e kadar yükselir. Hastalığın gelişiminden sorumlu ana genetik belirteçler, insan akyuvar antijenleri (HLA) sınıf II moleküllerini kodlayan genlerdir:

• HLA-DQ2 Pozitifliği: Hastaların yaklaşık %90'ında HLA-DQA1*05-DQB1*02 heterodimeri bulunur.

• HLA-DQ8 Pozitifliği: Geri kalan %10'luk kesimde ise HLA-DQA1*03-DQB1*03:02 heterodimeri pozitiftir.

• Çok nadir olgular dışında (HLA-DQ2/DQ8 negatifliği %1'in altındadır) bu iki antijenden en az biri bulunmalıdır

**HLA molekülleri, antijen sunan hücrelerin (APC) yüzeyinde yer alan ve vücudun "kendinden olanı" ile "yabancı olanı" ayırt etmesini sağlayan glikoproteinlerdir. HLA-DQ2 ve HLA-DQ8 moleküllerinin üç boyutlu peptit bağlama cepleri, negatif yüklü deamide gluten peptitlerine bağlanmaya olağanüstü derecede uygundur. Ancak toplumun yaklaşık %30-35'inde bu genler pozitif olmasına rağmen, bu bireylerin sadece %2-5'inde çölyak gelişir. Bu durum, genetik yapının hastalık için gerekli ancak tek başına yetersiz olduğunu, çevresel tetikleyicilerin şart olduğunu kanıtlar.

Çevresel ve Edinsel Risk Faktörleri (Epigenetik Tetikleyiciler)

Genetik olarak yatkın bir bireyde oral toleransın (bağışıklık sisteminin besinleri zararsız görme yeteneği) kırılması ve hastalığın aktifleşmesi edinsel/çevresel faktörlere bağlıdır:

1. Gebelik ve Maternal Dönem

Annenin gebelik esnasındaki beslenme alışkanlıkları, mikrobiyotası ve kritik vitamin/mineral eksiklikleri (özellikle D vitamini, folat) fetüsün bağışıklık programlamasını etkileyerek ilerleyen yaşlarda çölyak riskini artırabilir.

2. Doğum ve Bebeklik Dönemi Faktörleri

• Doğum Şekli: Sezaryen doğum, bebeğin vajinal floradan yoksun kalmasına ve dolayısıyla erken dönem disbiyozisine yol açarak riski artırır.

• Anne Sütü: Anne sütü alma süresinin kısa olması veya hiç emzirilmemek koruyucu bariyerleri zayıflatır.

• Erken İlaç Maruziyeti: İlk yaşlarda yoğun ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı mikrobiyotayı kalıcı olarak bozabilir.

• Diyet İçeriği: Bebek mamalarındaki yüksek protein (özellikle erken dönem inek sütü kazeini ve erken gluten yüklemesi) ve ilk glutenle karşılaşma zamanının 6. aydan önce olması immün sistemi harekete geçirebilir.

3. Bağırsak Geçirgenliği, Mikroflora ve Enfeksiyonlar

• Zonulin Aktivasyonu: Gluten maruziyeti, bağırsak epitelinden zonulin salınımını tetikler. Zonulin, enterositler arasındaki sıkı bağlantıları açarak mukozal bariyeri bozar ve antijen akışını başlatır.

• Enfeksiyon Ajanları: Rotavirüs, Adenovirüs, Reovirüs, Enterovirüs ve COVID 19 gibi viral ajanlar ile Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, pnömokok ve tüberküloz gibi bakteriyel enfeksiyonlar mukozal enflamasyonu akut olarak tetikler. Özellikle reovirüs enfeksiyonlarının, bağışıklık sisteminin glutene karşı geliştirdiği oral toleransı kalıcı olarak bloke ettiği gösterilmiştir.

**Reovirüs, insanlarda genellikle üst solunum yollarını ve sindirim sistemini etkileyerek hafif seyirli soğuk algınlığı, farenjit veya hafif mide-bağırsak bozulmalarına yol açan bir virüs ailesidir. Bu ailenin en gürültülü ve tehlikeli alt üyesi, özellikle bebeklerde ve küçük çocuklarda şiddetli sulu ishal, kusma ve yüksek ateşle hastaneye yatışlara neden olan Rotavirüstür. Klinik olarak asıl sinsi rolü ise bir otoimmün tetikleyici olmasıdır; genetik olarak çölyak hastalığına yatkın bireyler bağırsakta aktif bir reovirüs enfeksiyonu geçirirken gluten tükettiklerinde, virüs bağışıklık sisteminin radarlarını bozar ve vücudun glutene karşı gösterdiği bağışıklık hoşgörüsünü (oral toleransı) kalıcı olarak bloke ederek çölyak hastalığı sürecini başlatabilir.

4. İlaçlar, Toksinler ve Endüstriyel Çevre

• Proton Pompası İnhibitörleri (PPİ): Mide asidini baskılayarak proteinlerin (özellikle glutenin) midede ön sindirime uğramasını engeller ve ince bağırsağa büyük, immünolojik olarak aktif peptitlerin ulaşmasına neden olur.

• Endüstriyel Toksinler: Ağır metaller, aflatoksinler ve tarım ilaçları (özellikle glifosat) bağırsak epiteline doğrudan toksik etki yapar.

• Gıda Endüstrisi ve Gelişmiş Teknolojiler: Hazır gıdalarda glutenin kimyasal olarak deamide edilmesi (çözünürlüğü artırmak için) ve endüstriyel bir tekstür geliştirici olarak kullanılan mikrobiyal transglutaminaz (mTG) enzimi, besinlerin immünliğini dramatik şekilde artırır. mTG, bağırsaktaki doğal insan transglutaminazını taklit ederek otoimmün süreci tetikleyebilir. 

5. Yaşam Tarzı ve Sistemik Tetikleyiciler

• Kronik Stres: HPA (Hipotalamus-Pituiter-Adrenal) eksenini bozarak kortizol dengesizliği yaratır, bağırsak geçirgenliğini ve mast hücre aktivasyonunu doğrudan artırır.

• Hijyen Hipotezi: Aşırı steril ortamlarda büyümek, regülatuar T hücrelerinin (Treg) gelişimini baskılayarak otoimmüniteye zemin hazırlar.

• Mevcut Otoimmünite: Tip 1 Diyabet, Hashimoto Tiroiditi gibi hastalıklarda ortak genetik yolaklar nedeniyle risk yüksektir.

Yetişkinlikte Hastalığın Tetiklenme Mekanizmaları

Genetik yatkınlığı olan bireyler, on yıllarca gluteni tolere edebilirler. Ancak yaşamın ilerleyen dönemlerinde "oral toleransın" kırılmasına yol açan majör fizyolojik ve psikolojik stresörler mevcuttur:

• Büyük Cerrahi Girişimler ve Fiziksel Travmalar: Gastrointestinal operasyonlar başta olmak üzere ağır cerrahi süreçler bariyer fonksiyonunu akut olarak çökertebilir.

• Gebelik ve Doğum: Yoğun hormonal dalgalanmalar, TH1/TH2 immün dengesinin değişimi uyuyan çölyak hastalığını aktive edebilir.

• Ağır Viral Enfeksiyonlar: Sitokin fırtınası ve yaygın endotelyal/mukozal hasar bırakan modern pandemik ajanlar (COVID-19 dahil) otoimmün mekanizmaları indükler.

• Şiddetli Psikolojik/Duygusal Travmalar: Yas, boşanma, ani sosyoekonomik kayıplar veya çocukluk çağında yaşanan istismar, ihmal ya da kronik aile içi stres gibi erken dönem travmatik deneyimler, HPA (Hipotalamus-Pituiter-Adrenal) eksenini kronik olarak duyarlılaştırır. Bu durum, kortizol düzenlemesini bozarak otonom sinir sistemi üzerinden bağırsak immünitesini ve bariyer bütünlüğünü olumsuz etkiler.

Klinik Tablo ve Sistemik Bulgular

Çölyak hastalığı sadece gastrointestinal sistemi değil, tüm organ sistemlerini etkileyebilen multiorgan bir patolojidir.

1. Klasik Gastrointestinal (Bağırsak) Bulguları

Kronik veya aralıklı ishal, malabsorpsiyona bağlı yağlı/pis kokulu dışkılama (steatore - klozete yapışan dışkı), bulantı, kusma ve kilo kaybı. Bazı hastalarda paradoksal olarak kabızlık, dispepsi, reflü, rekürren oral aftlar ve batında aşırı distansiyon (büyük hacimli dışkılama) eşlik edebilir.

**Çölyak olgularının sadece %17'si (yaklaşık 5 hastada 1'i) bu klasik gastrointestinal semptomlarla başvurur. Çoğunluk atipik veya sessiz seyirlidir.

2. Ekstrasellüler ve Bağırsak Dışı Sistemik Bulgular

Klasik gastrointestinal belirtilerin gerisinde kalan veya sistemsel olarak yansıyan ekstra-intestinal bulgular, tanı konulmamış gluten ilişkili bozuklukların en önemli ipuçlarıdır:

.3. Dermatolojik Bulgular

• Dermatitis Herpetiformis (Duhring Hastalığı): Çölyak hastalığının spesifik kutanöz manifestasyonudur. Glutene karşı gelişen immün yanıt ve epidermal transglutaminaza (anti-TG3) karşı oluşan antikorlar neticesinde gelişir. Toplumda yaklaşık 5000 kişide bir görülür. Karakteristik olarak dirsekler, dizler, kalça ve sakral bölgede simetrik yerleşim gösteren, yoğun kaşıntılı, eritematöz zeminli, içi su dolu vezikül öbekleri ile başlar; kronik dönemde egzama benzeri kabuklanmalara döner. Biyopsisinde epidermal-dermal bileşkede granüler IgA birikimi patognomoniktir. Diğer dermatolojik eşlikçiler arasında atopik dermatit, kronik ürtiker ve alopesi yer alır.

4. Pediatrik ve Adolesan Dönem Bulguları

Büyüme ve gelişme geriliği, boy kısalığı, kilo alamama, puberte gecikmesi, sinoviyitler; nöropsikiyatrik düzeyde ise dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (DEHB), öğrenme güçlüğü, irritabilite ve okul başarısında ani düşüşler.

5. Kadın Hastalıkları ve Obstetrik Tablolar

Primer veya sekonder infertilite, amenore/oligomenore, üreme çağındaki kadınlarda nedeni açıklanamayan tekrarlayan spontan abortuslar (%12'ye varan oranlar), intrauterin gelişme geriliği (düşük doğum ağırlıklı bebek) ve folat eksikliğine sekonder nöral tüp defektleri.

6. Nörolojik ve Psikiyatrik Sendromlar (Nöro-Çölyak)

Kronik migren ve dirençli baş ağrıları, tedaviye dirençli majör depresyon, anksiyete bozuklukları, beyin sisi (brain fog), bilişsel gerileme, epilepsi (özellikle oksipital kalsifikasyon ile giden formlar) ve otizm spektrum bozuklukları ile şizofreni semptomlarında alevlenmeler.

• Gluten Ataksisi: Çölyak veya non-çölyak gluten hassasiyetinde görülen, nörolojik hasarla seyreden ağır bir tablodur. İdiyopatik sporadik ataksilerin önemli bir kısmından sorumludur. Anti-gliadin ve özellikle merkezi sinir sisteminde eksprese edilen beyin transglutaminazı (TG6) antikorları ile karakterizedir. Antikorlar, serebellumdaki Purkinje hücreleri ile çapraz reaksiyona girerek immünolojik hasar oluşturur. Zamanla serebellar atrofi (beyincik küçülmesi) gelişir. Klinik olarak; sarhoşvari yürüyüş, denge kaybı, sık düşmeler, ellerde titreme (intensiyonel tremor), dizartri (peltek konuşma) ve nistagmus görülür. Gluten nöropatisi (bacaklarda ve ellerde uyuşma, yanma, ağrı) tabloya sıklıkla eşlik eder. Erken dönemde sıkı bir glutensiz diyetle süreç geri döndürülebilir; ancak nöron kaybı geliştikten sonra hasar kalıcı hale gelir.

7. Otoimmün ve Romatolojik Eşlikler

Çölyak hastalarında doku antikorlarının (özellikle anti-TPO ve ANA - ANA pozitifliği %30 civarındadır) yüksekliği sıktır. Tip 1 Diyabet, Hashimoto Tiroiditi, Sjögren Sendromu, Sistemik Lupus Eritematozus (SLE), Ankilozan Spondilit, Juvenil Romatoid Artrit ve Sedef Hastalığı (psoriasis) en sık birliktelik gösteren tablolardır. Glutensiz diyet, tiroid antikor düzeylerinde düşüş sağlayabilir.

8. Malignite Riski

Tanı konulmamış veya diyete uyumsuz çölyak hastalarında intestinal Non-Hodgkin Lenfoma (Enteropati ilişkili T-hücreli lenfoma - EATL) riski normal popülasyona göre yaklaşık 5 kat artmıştır. Birinci derece yakınlarda da genel malignite riski yüksektir. Ayrıca ince bağırsak adenokarsinomu, özofagus ve orofarenks kanserlerinin insidansında artış saptanmıştır.

Dirençli (Refrakter) Çölyak Hastalığı (RCH)

En az 6-12 ay boyunca kesin ve kanıtlanmış glutensiz diyet uygulanmasına rağmen, intestinal villöz atrofisinin ve klinik malabsorpsiyon bulgularının devam etmesi durumudur. Tüm çölyak olgularının yaklaşık %10'unda görülür.

• Risk Faktörleri: 65 yaş üstü geç tanı alan olgular, hemoglobinin düşük olması, albüminin düşük olması ve total villus atrofisi varlığı.

• Tip I RCH: Bağırsak içi T lenfositleri immünofenotipik olarak normaldir. Prognoz nispeten iyidir.

• Tip II RCH: T lenfositlerinde anormal klonal değişiklikler (yüzey CD3 eksikliği, hücre içi CD3 pozitifliği) söz konusudur. Kanserleşme (EATL) riski son derece yüksektir. Prognoz kötüdür; agresif immünosupresif tedaviler ve onkolojik takip gerektirir.

Gluten, İntestinal Geçirgenlik ve Bağışıklık Aktivasyon Patofizyolojisi

1. Proteolitik Direnç ve 33-Mer Peptidi

Gluten proteinleri zengin prolin ve glutamin içerikleri nedeniyle insan mide asidi, pankreatik ve fırçamsı kenar enzimleri tarafından tamamen parçalanamaz. Sindirilemeyen uzun peptit zincirleri serbest kalır. Bunlar içinde en toksik olanı, alpha-gliadin kaynaklı 33-mer parçasıdır. Modern/endüstriyel buğday varyantları yüksek oranda agresif ve sindirilemez 33-mer bileşenleri içerirken; siyez, karakılçık gibi atalık buğdaylar bu toksik sekanslardan nispeten fakirdir. Ancak atalık buğdaylar da immünolojik yanıtı indükleyen diğer antijenik peptitleri barındırdığından, atalık buğdaylar da çölyak hastaları için kesinlikle güvenli değildir.

2. Zonulin Yolağı ve Sıkı Bağlantıların Açılması

Gliadin peptidleri, enterosit yüzeyindeki kemokin reseptörlerine (CXCR3) bağlanarak intrasellüler sinyal yolları üzerinden zonulin proteininin aşırı salgılanmasına neden olur. Bu durum sadece çölyak hastalarında değil, tüm insanlarda belirli bir dereceye kadar gerçekleşir. Salgılanan zonulin, sıkı bağlantı proteinlerini (okludin ve zonula okuludens-1) yıkarak parasellüler geçirgenliği artırır. Böylece lümendeki makromoleküller, bakteriyel endotoksinler (LPS) ve sindirilmemiş besin parçacıkları lamina propriaya sızar.

3. Doku Transglutaminazı (TG2) ve İmmün Amplifikasyon

Enflamasyon esnasında hücre içinden lamina propriaya salınan doku transglutaminazı (TG2) enzimi, gluten peptitlerindeki nötr glutamin kalıntılarını negatif yüklü glutamik aside dönüştürür (deamidasyon). Deamide gliadin peptitleri, antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki HLA-DQ2 veya HLA-DQ8 moleküllerine çok daha yüksek bir afiniteyle bağlanır. Bu kompleks, CD4+ T yardımcı hücrelerini aktive ederek IFN-gamma ve TNF-alpha gibi yoğun proenflamatuar sitokin salınımına yol açar. Süreç, enterositlerde apoptozisi (hücre ölümünü) ve villöz atrofiyi tetikler. Eş zamanlı olarak B lenfositleri uyarılır; anti-gliadin, anti-deamide gliadin ve anti-TG2 antikor üretimi başlar.

4. Mast Hücre Aktivasyonu ve Histamin İntoleransı

Çölyak hastalarının mukozasında belirgin bir mast hücresi infiltrasyonu ve hiperplazisi mevcuttur. Gliadin peptitleri mast hücrelerini doğrudan degranüle ederek histamin, lökotrien ve proteaz salınımına yol açar. Bu durum, hastalarda yemek sonrası görülen psödo-alerjik reaksiyonları (kızarma, ürtiker, taşikardi, migren alevlenmesi) açıklar. İnce bağırsaktaki villöz harabiyet nedeniyle:

• Histamini parçalayan primer enzim olan diamin oksidaz (DAO) sentezi, fırçamsı kenar hasarı ve sekonder bakır eksikliği nedeniyle dramatik şekilde düşer.

• Hücre içi histamin yıkımını üstlenen histamin-N-metiltransferaz (HNMT) enzimi ise metilasyon bağımlıdır; emilim bozukluğuna bağlı gelişen B6, B12 ve Folat eksiklikleri nedeniyle çalışamaz hale gelir. Sonuç, ağır bir sekonder histamin intoleransı tablosudur.

5. Mikrobiyotal Disbiyozis

Çölyak hastalığı patogenezinde intestinal mikrobiyota kompozisyonunun bozulması (disbiyozis) hem bir sonuç hem de hastalığı körükleyen bir etkendir. Hastalarda koruyucu, bütirat üreten Bifidobacterium ve Lactobacillus türleri azalırken; proenflamatuar Proteobacteria, patojen E. coli ve fokal mantar aşırı çoğalması (Candida albicans, Saccharomyces) saptanır. Bu mikrobiyal kayma, mukozal bariyeri ve sızdıran bağırsak tablosunu daha da derinleştirir.

Antikorların Vücuttaki Gizli Etkileri: Sadece Bağırsak mı Hedefte?

Laboratuvarda tespit ettiğimiz bu antikorlar (savunma proteinleri), sadece teşhis koymamıza yaramaz; aynı zamanda vücudun farklı yerlerinde sessizce hasar üreten aktif aktörlerdir.

1. Anti-Transglutaminaz Antikorlarının Doğrudan Zararları

Vücudun kendi dokusuna saldırmak üzere ürettiği bu antikorlar, bağırsak çeperine ulaştığında şu hasarlara yol açar:

• Bağırsak hücrelerinin sağlıklı bir şekilde olgunlaşmasını ve farklılaşmasını engeller.

• Besinleri emen parmaksı çıkıntıların (villusların) doğrudan zarar görmesine neden olur.

• Bağırsak duvarının koruyucu bariyerini zayıflatarak "geçirgen bağırsak" tablosunu şiddetlendirir.

• Bağışıklık sisteminin saldırgan hücrelerini (monositleri) bölgeye çağırarak enflamasyonu sürekli canlı tutar.

2. Tiroid, Kemik ve Organ Tutulumları

Transglutaminaz molekülleri sadece bağırsakta değil, tiroid bezinde ve kemik dokusunda da yoğun olarak bulunur. Bu nedenle, bir kez üretilen bu antikorlar diğer organlardaki transglutaminazlarla da etkileşime (çapraz reaksiyona) girebilir:

• Tiroid Otoimmünitesi: Hashimoto gibi tiroid hastalıklarının çölyaka bu kadar sık eşlik etmesinin nedenlerinden biri budur.

• Kemik Erimesi (Osteoporoz): Antikorlar kemik dokusunu doğrudan etkileyerek erime riskini ciddi oranda artırır. Buna ek olarak, villus hasarına bağlı D ve K vitamini emilim bozukluğu bu süreci derinleştirir: D vitamini eksikliği kalsiyum emilimini ve kemik mineralizasyonunu bozarken, K vitamini eksikliği osteokalsin proteininin aktivasyonunu engelleyerek kemiğin yapısal bütünlüğünü zayıflatır.

3. Kan-Beyin Bariyeri ve Nörolojik Etkiler

• Anti-TG2 ve Beyin Damarları: İlginç bir şekilde, anti-TG2 antikorları beyin damarlarını çevreleyen kas dokusunda da tespit edilmiştir. Bu durum, beynin koruyucu kalkanı olan kan-beyin bariyerinin geçirgenliğinin artmasına yol açarak, glutenin sinir sistemi üzerinde yarattığı nörolojik bulgulara (beyin sisi, migren vb.) zemin hazırlar.

4. Bağ Dokusu ve Diğer Gizli Antikorlar

Çölyak hastalarının bedeninde zamanla sadece glutene karşı değil; sinir sistemindeki iletişimi sağlayan synapsin I, hücre zarlarında bulunan gangliozid ve vücudun harcı olan kollajen proteinlerine karşı da antikorlar gelişebilir. Özellikle Tip I, III, V ve VI kollajene saldıran bu antikorlar, hastalarda açıklanamayan eklem, kas ve bağ dokusu problemlerinin temel kaynağıdır.

Güçlü Bir Ön Koşul: Çölyak Genetiği

Tüm bu süreçlerin başlayabilmesi için kişinin genetik olarak bu yükü taşıması gerekir. Çölyak hastalarının %90’ı HLA-DQ2, geri kalan %10’u ise HLA-DQ8 genetik yapısına sahiptir. Bu genler çölyak için en güçlü yatkınlık göstergesi olsa da, bazı hücreler arası iletişim genlerindeki (interlökin gen allelleri) küçük değişimler de bu riski ve hastalığın şiddetini artırabilmektedir.

Tanı Algoritmaları ve Serolojik Kriterler

Çölyak tanısı; klinik şüphe, seroloji, genetik tipleme ve altın standart olan histopatolojik duodenal biyopsinin entegrasyonu ile konur.

⚠️ Önemli: Çölyak tanısı için yapılan tüm serolojik testlerin ve biyopsinin güvenilir sonuç verebilmesi, hastanın test öncesinde yeterli miktarda ve sürede gluten tüketiyor olmasına bağlıdır. Daha önce glutensiz beslenmeye başlamış bir hastada test yapılacaksa, en az 2-6 hafta boyunca günde 3-10 gram gluten içeren bir "gluten yükleme" (gluten challenge) protokolü uygulanmalıdır; bilimsel çalışmalar 2 haftalık bir yüklemenin çoğu yetişkinde ölçülebilir değişiklik yarattığını gösterse de, tanısal doğruluğu en üst düzeye çıkarmak için 6-8 haftalık süre klinik pratikte standarttır. Bu süre doldurulmadan yapılan testler yanlış negatif sonuç verebilir ve çölyak hastalığını gözden kaçırabilir.

Günlük 3 gram gluten, pratikte yaklaşık 1-1.5 dilim ekmek, yarım simit, 30 gram kuru makarna veya 35-40 gram kuru bulguru (yaklaşık 2-3 yemek kaşığı) karşılar; genel referans noktası olarak 2 gram glutenin 1 dilim standart beyaz ekmeğe denk geldiği kabul edilir. Bu rakamlar un tipi, porsiyon büyüklüğü ve pişirme yöntemine göre değişebileceğinden yaklaşık değerlerdir; kesin miktar ve süre mutlaka hekim gözetiminde belirlenmelidir.

Çölyak Teşhisinde Kan Testleri Ne Anlama Geliyor?

Çölyak hastalığından şüphelenildiğinde ilk adım genellikle laboratuvarda yapılan özel kan testleridir. Bu testler, vücudun glutene karşı ürettiği "antikor" adı verilen savunma proteinlerini arar. 

• Anti-Doku Transglutaminaz IgA (anti-TG2): Çölyak şüphesinde doktorların ilk ve en sık istediği ana testtir. Bu test adeta "hastalığı kaçırmayan bir dedektif" gibidir. Çölyak hastası olan 100 kişiden yaklaşık 95 ila 98'inde bu test doğrudan pozitif sonuç verir (hastalığı yakalama gücü çok yüksektir). Aynı zamanda sağlıklı insanlarda da neredeyse hiç yanılmaz; yani testiniz pozitif çıktıysa çölyak olma ihtimaliniz çok güçlüdür.

• Anti-Endomizyum IgA (anti-EMA): Bu test ise "yanlış alarm vermeyen, kesinlik uzmanı" bir testtir. Eğer bu testiniz pozitif çıktıysa, neredeyse %100 çölyak hastası olduğunuzu söyler; sağlıklı insanlarda neredeyse hiç hata yapıp pozitif sonuç vermez. Tek dezavantajı, çok erken evredeki ya da hafif seyreden bazı çölyak hastalarında (100 kişiden yaklaşık 5 ila 10'unda) bazen negatif çıkıp hastalığı gözden kaçırabilmesidir. Bu yüzden genellikle ilk test olan anti-TG2 ile birlikte istenir ve birbirini tamamlar.

• Anti-Deamide Gliadin Peptit IgG (anti-DGP): Bu test, özellikle vücudunda genel bir savunma proteini eksikliği (IgA eksikliği) olan kişilerde ya da çok küçük çocuklarda hayat kurtarıcıdır. Diğer testlerin bakamadığı farklı bir bağışıklık yolunu (IgG) kontrol eder. Hem çölyak hastalarını yakalamada hem de sağlıklı insanları ayırt etmede %92 ila %98 arasında, oldukça yüksek bir başarı oranına sahiptir.

Kısacası, bu üç test laboratuvarda bir ekip gibi çalışır. Biri hastalığı asla gözden kaçırmamaya odaklanırken, diğeri çıkan sonucun kesinliğini mühürler, üçüncüsü ise özel durumlarda gözden kaçabilecek detayları yakalar.

Kritik Tanı Notları:

1. Total IgA Ölçümü: Çölyak hastalarında selektif IgA eksikliği genel popülasyona göre 10-15 kat daha sıktır. Total IgA düzeyi ölçülmeden yapılan taramalarda, IgA eksikliği olan hastalar yalancı negatif çıkabilir. Bu durumda testler IgG izotipleriyle (anti-TG2 IgG, anti-DGP IgG) tekrarlanmalıdır.

2. Seronegatif Çölyak: Hastaların yaklaşık %10'unda tüm antikor testleri negatif çıkabilir. Bu durumda tanı klinik tablo, HLA tiplemesi ve mutlaka Marsh Sınıflaması (Marsh 1: İntraepitelyal lenfosit artışı, Marsh 2: Kript hiperplazisi, Marsh 3: Parsiyel/total villöz atrofi) içeren intestinal biyopsi ile kesinleştirilmelidir.

3. Test Öncesi Gluten Yüklemesi: Tüm serolojik ve histopatolojik testlerin doğruluğu için hasta test esnasında mutlaka gluten tüketiyor olmalıdır. Diyete başlandıktan sonra yapılan testler yalancı negatiflik üretir. (bkz. yukarı).

Kimler Gizli Çölyak Riski Taşıyor? (Risk Gruplarında Tarama)

Çölyak hastalığı çoğu zaman kendini tipik bağırsak belirtileriyle göstermez; sinsi bir şekilde başka kronik hastalıkların arkasına saklanabilir. Bu nedenle, bazı özel sağlık durumlarına sahip bireylerde hiçbir sindirim şikayeti olmasa bile mutlaka çölyak yönünden ileri tarama testlerinin yapılması önerilir.

Aşağıdaki durumları yaşayan kişilerin çölyak açısından taranması klinik olarak büyük önem taşımaktadır:

• Tip 1 Diyabet Hastaları: Ortak genetik yolaklar nedeniyle Tip 1 Diyabet tanısı olan kişilerde çölyak görülme riski oldukça yüksektir.

• İrritabl Bağırsak Sendromu (IBS / Huzursuz Bağırsak): Sürekli gaz, şişkinlik veya dışkılama düzensizliği yaşayan ve IBS tanısı konmuş birçok hastanın altında aslında gözden kaçmış bir çölyak hastalığı yatabilmektedir.

• Otoimmün Tiroid Hastalıkları ve Fonksiyon Bozuklukları: Özellikle Hashimoto tiroiditi gibi bağışıklık sisteminin tiroid bezine saldırdığı durumlarda, antikorların çapraz reaksiyon riskinden dolayı çölyak taraması hayati önem taşır.

• Açıklanamayan Ağır D Vitamini ve Demir Eksikliği: Ağızdan alınan takviyelere rağmen bir türlü yükselmeyen kronik demir eksikliği (anemi) ve D vitamini düşüklüğü, bağırsaktaki emilim yüzeyinin (villusların) hasar gördüğünün en önemli gizli işaretlerindendir.

• Tekrarlayan Spontan Düşükler: Nedeni açıklanamayan, üst üste yaşanan gebelik kayıplarında bağışıklık aktivasyonu ve folat/B12 emilim bozukluğu ihtimali nedeniyle çölyak mutlaka dışlanmalıdır.

• Diğer Otoimmün ve Genetik Sendromlar:

  • Vücutta yaygın kurulukla seyreden Sjögren Sendromu,

  • Böbrek üstü bezlerinin yetersizliğiyle karakterize Addison Hastalığı,

  • Genetik bir kromozom anomalisi olan Turner Sendromu.

Klinik İçi Ayırıcı Tanılar ve Sekonder Hassasiyetler

1. Nikel Alerjisi / Sistemik Nikel Alerjisi Sendromu (SNAS)

Glutensiz diyete tam uyum göstermesine rağmen karın ağrısı, mide yanması, refrakter şişkinlik, bulantı, kronik döküntü ve geçmeyen beyin sisi olan hastalarda nikel duyarlılığı dışlanmalıdır. Buğday, nikel içeriği en yüksek tahıllardan biridir. Glutensiz diyete geçildiğinde buğday kesilir ancak yerine tüketilen mısır, yulaf, kakao, baklagiller ve kuruyemişler nikel yükünü artırabilir. 

2. FODMAP İntoleransı

FODMAP (Fermente Olabilir Oligosakkaritler, Disakkaritler, Monosakkaritler ve Polioller), ince bağırsakta emilimi zayıf olan ve kalın bağırsakta hızla fermente edilerek osmotik yük ve gaz üreten kısa zincirli karbonhidratlardır. Çölyak hastalarında zayıflayan mukozal bariyer ve fırçamsı kenar enzim eksikliği nedeniyle bu moleküller tolere edilemez. Sıkı glutensiz diyete rağmen devam eden İBS benzeri tabloda, belirli bir süre (4-6 hafta) düşük FODMAP diyeti uygulanmalı, ardından kademeli re-entrodüksiyon yapılmalıdır.

3. Çapraz Reaksiyon Mekanizmaları: Kazein ve Zein Tehlikesi

Diyete dirençli vakaların bir diğer nedeni immünolojik çapraz reaksiyonlardır (moleküler benzerlik):

• Süt Proteinleri (alfa ve beta-Kazein): Kazein peptit dizilimleri, glutenin gliadin fraksiyonu ile yüksek oranda aminoasit homolojisine (yapısal benzerlik) sahiptir. Bağışıklık sistemi kazeini gluten olarak algılayıp mevcut otoimmün yanıtı devam ettirebilir.

• Mısır Proteini (zein): "Glutensiz" olarak satılan paketli ürünlerin temeli mısır nişastası ve mısır ununa dayanır. Mısırın depolama proteini olan zein, genetik yatkınlığı olan bazı çölyak hastalarında TG2 aktivasyonuna benzer bir immün alevlenmeye yol açabilir. Bu yüzden dirençli hastalarda süt ürünleri ve mısır eliminasyonu zorunludur.

Çölyak Hastalığında Obezite Paradoksu ve Paketli Ürün Tehlikesi

Modern klinik veriler, yeni tanı alan çölyak hastalarının önemli bir kısmının aşırı kilolu veya obez olduğunu göstermektedir. Klasik "kaşektik/zayıf çölyak hastası" imajı yıkılmıştır. Kilo fazlalığı; insülin direnci, metabolik sendrom ve non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi ek kronik enflamatuar süreçleri beraberinde getirir.

Paketli Glutensiz Ürün Sektörünün Rolü: Tanı alan hastalar, glisemik indeksi olağanüstü yüksek olan; pirinç, mısır ve patates nişastasından zengin, lif ve mikrobesin yönünden fakir endüstriyel "gluten-free" paketli gıdalara yönelmektedir. Bu ürünlerin teknolojik nedenlerle lezzetini artırmak için yağ, emülgatör ve şeker oranları yükseltilmektedir. Bu durum kan şekeri regülasyonunu bozmakta, disbiyozisi derinleştirmekte ve viseral obeziteyi körüklemektedir. Tedavinin temeli paketli ürünler değil, doğal olarak glutensiz bütünsel gıdalar olmalıdır.

Bütüncül Tedavi, Takip ve Klinik Yönetim

Tek kesin tedavi yaşam boyu sürecek %100 sıkı glutensiz diyettir. Gıdaların "glutensiz" olarak etiketlenebilmesi için uluslararası standart (Codex Alimentarius), üründeki gluten miktarının 20 ppm'i (milyonda 20 parça) aşmamasını şart koşar. Buna ek olarak, çölyak hastalarında günlük toplam gluten alımının 10-50 mg aralığını aşmasının bağırsak mukozasında ölçülebilir hasara yol açabileceği gösterilmiştir; bu nedenle hem tükettiğiniz ürünlerin gluten konsantrasyonuna (ppm) hem de gün içinde farklı kaynaklardan toplamda ne kadar gluten aldığınıza (mg) dikkat etmek gerekir.

1. Mikrobesin Depolarının Restorasyonu:

   • • Çinko, A ve E vitaminleri: Enterosit membran stabilizasyonu ve mukozal onarım için elzemdir; A vitamini ayrıca sekretuar IgA taşınmasını ve bağırsak bariyer bütünlüğünü destekler.
     • D ve K vitaminleri: Kalsiyum-fosfor metabolizması, kemik mineralizasyonu ve bağışıklık düzenlenmesi için restorasyonun temelini oluşturur; villus hasarı iyileştikçe bu vitaminlerin emilim kapasitesi de kademeli olarak geri döner.
     • B vitaminleri (B6, B12, aktif folat), B1 (tiamin) ve biyotin: Homosistein toksisitesini engellemek, hücresel metilasyonu çalıştırmak ve nörolojik hasarı önlemek için terapötik dozlarda yerine konmalıdır; B1 eksikliği malabsorpsiyonda sık görülür ve enerji metabolizması ile periferik sinir sağlığı için kritiktir, biyotin ise enterosit yenilenmesi ve karbonhidrat/yağ metabolizması için gereklidir.
     • Magnezyum, demir ve bakır: Dopamin sentezi, mitokondriyal enerji üretimi ve kas-sinir sistemi regülasyonu için desteklenmelidir; bakır eksikliği demir eksikliğini taklit eden bir anemi ve nöropati tablosuna yol açabileceğinden ayrıca değerlendirilmelidir.
     • Omega-3 yağ asitleri: Yağ malabsorpsiyonu (steatore) olan hastalarda sıklıkla düzeyler düşüktür; anti-enflamatuar etkisiyle kronik düşük dereceli enflamasyonu dengeler, nöronal membran akışkanlığını ve sinaptik fonksiyonu destekleyerek nörolojik iyileşmeye katkıda bulunur.

2. Farmakolojik ve hormonal takip: Hashimoto hastalarında kullanılan Levotiroksin emilimi, bağırsak mukozası iyileştikçe artacaktır. Bu durum TSH dalgalanmalarına yol açar; yakın takip ile ilaç dozları genellikle düşürülmelidir.

3. Fonksiyonel hiposplenizm ve aşılamalar: Çölyak hastalarında dalak boyutları normal olsa dahi retiküloendotelyal işlevi azalabilir (fonksiyonel hiposplenizm). Bu durum kapsüllü bakterilere karşı vücudu savunmasız bırakır. Uluslararası kılavuzlar uyarınca, çölyak hastalarının Pnömokok (Zatürre) aşı takvimine alınması önerilmektedir.

4. Kemik Yoğunluğu İzlemi: Yeni tanı alan tüm erişkin hastalara malabsorpsiyon geçmişi nedeniyle başlangıçta bir kez DEXA (Kemik Dansitometresi) yapılmalıdır.

5. Çapraz Bulaşma (Kontaminasyon) Güvenliği: Ev içi ve endüstriyel mutfaklarda ortak tost makineleri, tahta kaşıklar, kesme tahtaları ve hava yoluyla yayılan un tozları kalıcı harabiyete yol açar. Mutfak araç gereçleri kesin olarak ayrılmalıdır.

∠∠∠

Çölyak hastalığında iyileşme yolculuğu, tabağınızdaki gluteni kaldırmakla başlar; ancak orada bitmez. Hasar görmüş bağırsak duvarını onarmak, boşalan vitamin ve mineral depolarını yerine koymak ve mitokondriyal enerjiyi yeniden ateşlemek bütüncül bir yaklaşım ve zaman gerektiren hücresel bir restorasyon sürecidir.

Referanslar

1. Abenavoli L, Dastoli S, Bennardo L, et al. (2019). The Skin in Celiac Disease Patients: The Other Side of the Coin. Medicina (Kaunas), 55(9), 578. doi:10.3390/medicina55090578
2. Antiga E, Maglie R, Quintarelli L, et al. (2019). Dermatitis Herpetiformis: Novel Perspectives. Front Immunol, 10, 1290. doi:10.3389/fimmu.2019.01290
3. Beckett CG, Dell'Olio D, Shidrawi RG, Rosen-Bronson S, Ciclitira PJ. (1999). Gluten-induced nitric oxide and pro-inflammatory cytokine release by cultured coeliac small intestinal biopsies. Eur J Gastroenterol Hepatol, 11(5), 529-535. doi:10.1097/00042737-199905000-00001
4. Bittker SS, Bell KR. (2019). Potential risk factors for celiac disease in childhood: a case-control epidemiological survey. Clin Exp Gastroenterol, 12, 303-319. doi:10.2147/CEG.S210060
5. Botero-López JE, Araya M, Parada A, et al. (2011). Micronutrient deficiencies in patients with typical and atypical celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 53(3), 265-270. doi:10.1097/MPG.0b013e3181f988fc
6. Bouziat R, Hinterleitner R, Brown JJ, et al. (2017). Reovirus infection triggers inflammatory responses to dietary antigens and development of celiac disease. Science, 356(6333), 44-50. doi:10.1126/science.aah5298
7. Caproni M, Bonciolini V, D'Errico A, Antiga E, Fabbri P. (2012). Celiac disease and dermatologic manifestations: many skin clues to unfold gluten-sensitive enteropathy. Gastroenterol Res Pract, 2012, 952753. doi:10.1155/2012/952753
8. Charlesworth RP. (2020). Diagnosing coeliac disease: Out with the old and in with the new? World J Gastroenterol, 26(1), 1-10. doi:10.3748/wjg.v26.i1.1
9. Clappison E, Hadjivassiliou M, Zis P. (2020). Psychiatric Manifestations of Coeliac Disease, a Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 12(1), 142. doi:10.3390/nu12010142
10. Cukrowska B, Sowińska A, Bierła JB, et al. (2017). Intestinal epithelium, intraepithelial lymphocytes and the gut microbiota - Key players in the pathogenesis of celiac disease. World J Gastroenterol, 23(42), 7505-7518. doi:10.3748/wjg.v23.i42.7505
11. Daniels I, Cavill D, Murray IA, Long RG. (2005). Elevated expression of iNOS mRNA and protein in coeliac disease. Clin Chim Acta, 356(1-2), 134-142. doi:10.1016/j.cccn.2005.01.029
12. De Palma G, Nadal I, Medina M, et al. (2010). Intestinal dysbiosis and reduced immunoglobulin-coated bacteria associated with coeliac disease in children. BMC Microbiol, 10, 63. doi:10.1186/1471-2180-10-63
13. Ertekin V, Selimoğlu MA, Türkan Y, Akçay F. (2005). Serum nitric oxide levels in children with celiac disease. J Clin Gastroenterol, 39(9), 782-785. doi:10.1097/01.mcg.0000177240.67215.da
14. Ferretti G, Bacchetti T, Masciangelo S, Saturni L. (2012). Celiac disease, inflammation and oxidative damage: a nutrigenetic approach. Nutrients, 4(4), 243-257. doi:10.3390/nu4040243
15. Frossi B, De Carli M, Calabrò A. (2019). Coeliac Disease and Mast Cells. Int J Mol Sci, 20(14), 3400. doi:10.3390/ijms20143400
16. Frossi B, Tripodo C, Guarnotta C, et al. (2017). Mast cells are associated with the onset and progression of celiac disease. J Allergy Clin Immunol, 139(4), 1266-1274.e1. doi:10.1016/j.jaci.2016.08.011
17. Gao Y, Kristinsson SY, Goldin LR, et al. (2009). Increased risk for non-Hodgkin lymphoma in individuals with celiac disease and a potential familial association. Gastroenterology, 136(1), 91-98. doi:10.1053/j.gastro.2008.09.031
18. Garg K, Agarwal P, Gupta RK, Sitaraman S. (2017). Joint Involvement in Children with Celiac Disease. Indian Pediatr, 54(11), 946-948. doi:10.1007/s13312-017-1188-x
19. Gasbarrini G, Rickards O, Martínez-Labarga C, et al. (2012). Origin of celiac disease: how old are predisposing haplotypes? World J Gastroenterol, 18(37), 5300-5304. doi:10.3748/wjg.v18.i37.5300
20. Halfdanarson TR, Kumar N, Hogan WJ, Murray JA. (2009). Copper deficiency in celiac disease. J Clin Gastroenterol, 43(2), 162-164. doi:10.1097/MCG.0b013e3181354294
21. Hoffmanová I, et al. (2018). Celiac Disease and Liver Disorders: From Putative Pathogenesis to Clinical Implications. Nutrients, 10(7), 892. doi:10.3390/nu10070892
22. Holmes G, Ciacci C. (2018). The serological diagnosis of coeliac disease - a step forward. Gastroenterol Hepatol Bed Bench, 11(3), 209-215.
23. Kahaly GJ, Frommer L, Schuppan D. (2018). Celiac Disease and Glandular Autoimmunity. Nutrients, 10(7), 814. doi:10.3390/nu10070814
24. Laurikka P, Nurminen S, Kivelä L, Kurppa K. (2018). Extraintestinal Manifestations of Celiac Disease: Early Detection for Better Long-Term Outcomes. Nutrients, 10(8), 1015. doi:10.3390/nu10081015
25. Lerner A, Arleevskaya M, Schmiedl A, Matthias T. (2017). Microbes and Viruses Are Bugging the Gut in Celiac Disease. Are They Friends or Foes? Front Microbiol, 8, 1392. doi:10.3389/fmicb.2017.01392
26. Lerner A, Matthias T. (2020). Candida albicans in celiac disease: A wolf in sheep’s clothing. Autoimmun Rev, 19(10), 102621. doi:10.1016/j.autrev.2020.102621
27. Lerner, A.; Ramesh, A.; Matthias, T. The Revival of the Battle between David and Goliath in the Enteric Viruses and Microbiota Struggle: Potential Implication for Celiac Disease. Microorganisms 2019, 7, 173. 
28. Lionetti E, Catassi C. (2015). The Role of Environmental Factors in the Development of Celiac Disease: What Is New? Diseases, 3(4), 282-293. doi:10.3390/diseases3040282
29. McAllister BP, Williams E, Clarke K. (2019). A Comprehensive Review of Celiac Disease/Gluten-Sensitive Enteropathies. Clin Rev Allergy Immunol, 57(2), 226-243. doi:10.1007/s12016-018-8691-2
30. Meijer C, Shamir R, Szajewska H, Mearin L. (2018). Celiac Disease Prevention. Front Pediatr, 6, 368. doi:10.3389/fped.2018.00368
31. Monguzzi E, Marabini L, Elli L, et al. (2019). Gliadin effect on the oxidative balance and DNA damage: An in-vitro, ex-vivo study. Dig Liver Dis, 51(1), 47-54. doi:10.1016/j.dld.2018.06.020
32. Moos C, Duus KS, Frederiksen P, et al. (2020). Exposure to the Danish Mandatory Vitamin D Fortification Policy in Prenatal Life and the Risk of Developing Coeliac Disease. Nutrients, 12(5), 1243. doi:10.3390/nu12051243
33. Moretti S, Mrakic-Sposta S, Roncoroni L, et al. (2018). Oxidative stress as a biomarker for monitoring treated celiac disease. Clin Transl Gastroenterol, 9(6), 157. doi:10.1038/s41424-018-0031-6
34. Murray IA, Daniels I, Coupland K, et al. (2002). Increased activity and expression of iNOS in human duodenal enterocytes from patients with celiac disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 283(2), G319-G326. doi:10.1152/ajpgi.00324.2001
35. Nardecchia S, et al. (2019). Extra-Intestinal Manifestations of Coeliac Disease in Children: Clinical Features and Mechanisms. Front Pediatr, 7, 56. doi:10.3389/fped.2019.00056
36. Ortiz-Sánchez JP, Cabrera-Chávez F, de la Barca AM. (2013). Maize prolamins could induce a gluten-like cellular immune response in some celiac disease patients. Nutrients, 5(10), 4174-4183. doi:10.3390/nu5104174
37. Ou G, et al. (2009). Proximal small intestinal microbiota and identification of rod-shaped bacteria associated with childhood celiac disease. Am J Gastroenterol, 104(12), 3058-3067. doi:10.1038/ajg.2009.524
38. Plot L, Amital H. (2009). Infectious associations of Celiac disease. Autoimmun Rev, 8(4), 316-319. doi:10.1016/j.autrev.2008.10.001
39. Potter MDE, Walker MM, Hancock S, et al. (2018). A Serological Diagnosis of Coeliac Disease Is Associated with Osteoporosis in Older Australian Adults. Nutrients, 10(7), 849. doi:10.3390/nu10070849
40. Popp A, Mäki M. (2019). Changing Pattern of Childhood Celiac Disease Epidemiology: Contributing Factors. Front Pediatr, 7, 35. doi:10.3389/fped.2019.00035
41. Qiao SW, Bergseng E, Molberg Ø, et al. (2004). Antigen presentation to celiac lesion-derived T cells of a 33-mer gliadin peptide naturally formed by gastrointestinal digestion. J Immunol, 173(3), 1757-1762. doi:10.4049/jimmunol.173.3.1757
42. Qiao SW, Sollid LM, Blumberg RS. (2009). Antigen presentation in celiac disease. Curr Opin Immunol, 21(1), 111-117. doi:10.1016/j.coi.2009.03.004
43. Sharma N, Bhatia S, Chunduri V, et al. (2020). Pathogenesis of Celiac Disease and Other Gluten Related Disorders in Wheat and Strategies for Mitigating Them. Front Nutr, 7, 6. doi:10.3389/fnut.2020.00006
44. Stamnaes J, Sollid LM. (2015). Celiac disease: Autoimmunity in response to food antigen. Semin Immunol, 27(5), 343-352. doi:10.1016/j.smim.2015.11.001
45. Stojiljković V, Todorović A, Radlović N, et al. (2007). Antioxidant enzymes, glutathione and lipid peroxidation in peripheral blood of children affected by coeliac disease. Ann Clin Biochem, 44(Pt 6), 537-543. doi:10.1258/000456307782268075
46. Tetzlaff WF, Meroño T, Menafra M, et al. (2017). Markers of inflammation and cardiovascular disease in recently diagnosed celiac disease patients. World J Cardiol, 9(5), 448-456. doi:10.4330/wjc.v9.i5.448
47. Tjon JM, van Bergen J, Koning F. (2010). Celiac disease: how complicated can it get? Immunogenetics, 62(10), 641-651. doi:10.1007/s00251-010-0465-9
48. Toğrol RE, Nalbant S, Solmazgül E, et al. (2009). The significance of coeliac disease antibodies in patients with ankylosing spondylitis: a case-controlled study. J Int Med Res, 37(1), 220-226. doi:10.1177/147323000903700127
49. Tye-Din JA, Galipeau HJ, Agardh D. (2018). Celiac Disease: A Review of Current Concepts in Pathogenesis, Prevention, and Novel Therapies. Front Pediatr, 6, 350. doi:10.3389/fped.2018.00350
50. Unalp-Arida A, Ruhl CE, Choung RS, et al. (2017). Lower Prevalence of Celiac Disease and Gluten-Related Disorders in Persons Living in Southern vs Northern Latitudes of the United States. Gastroenterology, 152(8), 1922-1932.e2. doi:10.1053/j.gastro.2017.02.012
51. Ungprasert P, Wijarnpreecha K, Tanratana P. (2016). Risk of venous thromboembolism in patients with celiac disease: A systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol, 31(7), 1240-1245. doi:10.1111/jgh.13282
52. Vici G, Camilletti D, Polzonetti V. (2020). Possible Role of Vitamin D in Celiac Disease Onset. Nutrients, 12(4), 1051. doi:10.3390/nu12041051
53. Volta U, Caio G, Stanghellini V, De Giorgio R. (2014). The changing clinical profile of celiac disease: a 15-year experience (1998-2012) in an Italian referral center. BMC Gastroenterol, 14, 194. doi:10.1186/s12876-014-0194-x
54. Waszczuk E, Waszczuk K. (2016). Gluten, Dysbiosis, and Genetics in Celiac Disease: All Are Important. Dig Dis Sci, 61(9), 2761-2762. doi:10.1007/s10620-016-4264-5
55. Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, et al. (2013). Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients, 5(10), 3975-3992. doi:10.3390/nu5103975
56. Yu XB, Uhde M, Green PH, Alaedini A. (2018). Autoantibodies in the extraintestinal manifestations of celiac disease. Nutrients, 10(8), 1123. doi:10.3390/nu10081123
57. Zugna D, Richiardi L, Akre O, et al. (2010). A nationwide population-based study to determine whether coeliac disease is associated with infertility. Gut, 59(11), 1471-1475. doi:10.1136/gut.2010.219030
58. Zylberberg HM, Lebwohl B, Green PHR. (2018). Celiac Disease-Musculoskeletal Manifestations and Mechanisms in Children to Adults. Curr Osteoporos Rep, 16(6), 754-762. doi:10.1007/s11914-018-0488-y