Çölyak Hastalığı

Çölyak Hastalığı (ÇH); genetik olarak HLA-DQ2/DQ8 pozitif bireylerde, gluten peptitlerinin bağışıklık sistemi tarafından yanlış tanınmasıyla tetiklenen kronik, immün aracılı sistemik bir otoimmün bozukluktur. Hastalığın patofizyolojisinde; doku transglutaminazı (TG2) aracılığıyla glutenin deamide edilerek antijenik gücünün artırılması, zonulin yolağı üzerinden gelişen artmış bağırsak geçirgenliği ve gelişen mikrobesin eksikliklerinin sonuçları yer alır. Modern gıda endüstrisinde yaygınlaşan mikrobiyal transglutaminaz (mTG) kullanımı bağrsak epitel harabiyetini şiddetlendiren bir diğer nedendir. Lamina propriada başlayan bu mukozal enflamasyon, ince bağırsak fırçamsı kenarında sekonder hasara yol açarak diamin oksidaz (DAO) enzim sentezini baskılar ve tabloya sekonder histamin intoleransı eklenir.

Günümüzde çölyak klinik tablosunun klasik gastrointestinal semptomların çok ötesine uzandığı kesinleşmiştir: merkezi sinir sistemini hedef alan anti-TG6 ilişkili gluten ataksisi, kutanöz tutulum gösteren anti-TG3 kaynaklı dermatitis herpetiformis, süt kazeini ve mısır zeini gibi proteinlerle gelişen moleküler çapraz reaksiyonlar ve paketli glutensiz ürünlerin tetiklediği obezite paradoksu modern çölyak yönetiminde dikkate alınması gereken majör klinik unsurlardır. Bu doğrultuda çölyak hastalığı; yalnızca gluteni tabağınızdan çıkarmakla sınırlı kalmayan, nöroimmünolojik hasarı ve hücresel restorasyonu (mikrobesin, mitokondri ve mikrobiyota desteğini) temel alan bütüncül bir fonksiyonel tıp yaklaşımı gerektirir.

Gluten: Sadece Bir Besin mi, Yoksa Hücresel Bir Tetikleyici mi?

Günümüzde beslenme dünyasında en çok tartışılan başlıklardan biri buğday tanesi proteini gluten. Çoğu kişi için sadece ekmeğe dokusunu veren ya da hamur işlerini lezzetli kılan bir protein grubu gibi görünse de, bazı bireylerde gluten çok daha derin, hücresel düzeyde bir bağışıklık tepkisini tetikleyebiliyor. İşte çölyak hastalığı tam da bu noktada devreye giriyor: basit bir “besin hassasiyeti” olmanın ötesine geçerek, bağışıklık sisteminin kendi dokularına karşı harekete geçtiği otoimmün bir tabloya dönüşüyor.

Genetik yatkınlığı olan kişilerde buğday, arpa, çavdar ve yulaf kaynaklı gluten ve prolaminler, üst ince bağırsakta (özellikle onikiparmak bağırsağı ve jejunum) enflamatuar ve otoimmün süreçleri başlatır. Bu hastalarda bağışıklık sistemi yalnızca glutenin gliadin proteiniyle değil, aynı zamanda doku transglutaminaz (TG2, TG3, TG6) ve endomisyum gibi bağırsak kas hücrelerine karşı da antikor üretir.

Kimler Risk Altındadır?

Geçmiş yıllarda çölyak hastalığı nadir görülen, yalnızca malabsorpsiyon semptomları gösteren bir çocukluk çağı hastalığı olarak kabul edilmekteydi. Ancak günümüzde modern serolojik testler ve ileri histopatolojik analizler, çölyak hastalığının her yaşta (erişkin ve geriatrik popülasyon dahil) başlayabileceğini kesin olarak göstermiştir.

• Genel Prevalans: Küresel ölçekte toplumun yaklaşık %1'ini (100 ila 300 kişide bir) etkilemektedir. Dünya üzerindeki en yaygın genetik tabanlı besin duyarlılıklarından biridir.

• Cinsiyet Dağılımı: Kadınlarda, erkeklere oranla iki kat (2:1) daha fazla görülür.

• Epidemiyolojik Artış: Son 20-30 yılda çölyak hastalığının görülme sıklığı neredeyse 2 katına çıkmıştır. Tüm hastaların sadece %20'sine doğru tanı konulabildiği, %80'inin ise tanı almadan hayatına devam ettiği tahmin edilmektedir. Sahra Çölü komşuluğunda (spesifik popülasyonlarda) genetik ve çevresel faktörlerin birleşimiyle prevalans %6 civarına kadar yükselebilmektedir.

Çölyak Genetiği ve HLA Kompleksi

Çölyak hastalığında genetik altyapı, hastalığın patogenezinde mutlak bir ön koşuldur. Birinci derece akrabalarda risk %15'e, monozigot ikizlerde ise %80'e kadar yükselir. Hastalığın gelişiminden sorumlu ana genetik belirteçler, insan akyuvar antijenleri (HLA) sınıf II moleküllerini kodlayan genlerdir:

• HLA-DQ2 Pozitifliği: Hastaların yaklaşık %90'ında HLA-DQA1*05-DQB1*02 heterodimeri bulunur.

• HLA-DQ8 Pozitifliği: Geri kalan %10'luk kesimde ise HLA-DQA1*03-DQB1*03:02 heterodimeri pozitiftir.

• Çok nadir olgular dışında (HLA-DQ2/DQ8 negatifliği %1'in altındadır) bu iki antijenden en az biri bulunmalıdır

**HLA molekülleri, antijen sunan hücrelerin (APC) yüzeyinde yer alan ve vücudun "kendinden olanı" ile "yabancı olanı" ayırt etmesini sağlayan glikoproteinlerdir. HLA-DQ2 ve HLA-DQ8 moleküllerinin üç boyutlu peptit bağlama cepleri, negatif yüklü deamide gluten peptitlerine bağlanmaya olağanüstü derecede uygundur. Ancak toplumun yaklaşık %30-35'inde bu genler pozitif olmasına rağmen, bu bireylerin sadece %2-5'inde çölyak gelişir. Bu durum, genetik yapının hastalık için gerekli ancak tek başına yetersiz olduğunu, çevresel tetikleyicilerin şart olduğunu kanıtlar.

Çevresel ve Edinsel Risk Faktörleri (Epigenetik Tetikleyiciler)

Genetik olarak yatkın bir bireyde oral toleransın (bağışıklık sisteminin besinleri zararsız görme yeteneği) kırılması ve hastalığın aktifleşmesi edinsel/çevresel faktörlere bağlıdır:

1. Gebelik ve Maternal Dönem

Annenin gebelik esnasındaki beslenme alışkanlıkları, mikrobiyotası ve kritik vitamin/mineral eksiklikleri (özellikle D vitamini, folat) fetüsün bağışıklık programlamasını etkileyerek ilerleyen yaşlarda çölyak riskini artırabilir.

2. Doğum ve Bebeklik Dönemi Faktörleri

• Doğum Şekli: Sezaryen doğum, bebeğin vajinal floradan yoksun kalmasına ve dolayısıyla erken dönem disbiyozisine yol açarak riski artırır.

• Anne Sütü: Anne sütü alma süresinin kısa olması veya hiç emzirilmemek koruyucu bariyerleri zayıflatır.

• Erken İlaç Maruziyeti: İlk yaşlarda yoğun ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı mikrobiyotayı kalıcı olarak bozabilir.

• Diyet İçeriği: Bebek mamalarındaki yüksek protein (özellikle erken dönem inek sütü kazeini ve erken gluten yüklemesi) ve ilk glutenle karşılaşma zamanının 6. aydan önce olması immün sistemi harekete geçirebilir.

3. Bağırsak Geçirgenliği, Mikroflora ve Enfeksiyonlar

• Zonulin Aktivasyonu: Gluten maruziyeti, bağırsak epitelinden zonulin salınımını tetikler. Zonulin, enterositler arasındaki sıkı bağlantıları açarak mukozal bariyeri bozar ve antijen akışını başlatır.

• Enfeksiyon Ajanları: Rotavirüs, Adenovirüs, Reovirüs, Enterovirüs ve COVID 19 gibi viral ajanlar ile Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, pnömokok ve tüberküloz gibi bakteriyel enfeksiyonlar mukozal enflamasyonu akut olarak tetikler. Özellikle reovirüs enfeksiyonlarının, bağışıklık sisteminin glutene karşı geliştirdiği oral toleransı kalıcı olarak bloke ettiği gösterilmiştir.

**Reovirüs, insanlarda genellikle üst solunum yollarını ve sindirim sistemini etkileyerek hafif seyirli soğuk algınlığı, farenjit veya hafif mide-bağırsak bozulmalarına yol açan bir virüs ailesidir. Bu ailenin en gürültülü ve tehlikeli alt üyesi, özellikle bebeklerde ve küçük çocuklarda şiddetli sulu ishal, kusma ve yüksek ateşle hastaneye yatışlara neden olan Rotavirüstür. Klinik olarak asıl sinsi rolü ise bir otoimmün tetikleyici olmasıdır; genetik olarak çölyak hastalığına yatkın bireyler bağırsakta aktif bir reovirüs enfeksiyonu geçirirken gluten tükettiklerinde, virüs bağışıklık sisteminin radarlarını bozar ve vücudun glutene karşı gösterdiği bağışıklık hoşgörüsünü (oral toleransı) kalıcı olarak bloke ederek çölyak hastalığı sürecini başlatabilir.

4. İlaçlar, Toksinler ve Endüstriyel Çevre

• Proton Pompası İnhibitörleri (PPİ): Mide asidini baskılayarak proteinlerin (özellikle glutenin) midede ön sindirime uğramasını engeller ve ince bağırsakka büyük, immünolojik olarak aktif peptitlerin ulaşmasına neden olur.

• Endüstriyel Toksinler: Ağır metaller, aflatoksinler ve tarım ilaçları (özellikle glifosat) bağırsak epiteline doğrudan toksik etki yapar.

• Gıda Endüstrisi ve Gelişmiş Teknolojiler: Hazır gıdalarda glutenin kimyasal olarak deamide edilmesi (çözünürlüğü artırmak için) ve endüstriyel bir tekstür geliştirici olarak kullanılan mikrobiyal transglutaminaz (mTG) enzimi, besinlerin immünliğini dramatik şekilde artırır. mTG, bağırsaktaki doğal insan transglutaminazını taklit ederek otoimmün süreci körükler.

5. Yaşam Tarzı ve Sistemik Tetikleyiciler

• Kronik Stres: HPA (Hipotalamus-Pituiter-Adrenal) eksenini bozarak kortizol dengesizliği yaratır, bağırsak geçirgenliğini ve mast hücre aktivasyonunu doğrudan artırır.

• Hijyen Hipotezi: Aşırı steril ortamlarda büyümek, regülatuar T hücrelerinin (Treg) gelişimini baskılayarak otoimmüniteye zemin hazırlar.

• Mevcut Otoimmünite: Tip 1 Diyabet, Hashimoto Tiroiditi gibi hastalıklarda ortak genetik yolaklar nedeniyle risk yüksektir.

Yetişkinlikte Hastalığın Tetiklenme Mekanizmaları

Genetik yatkınlığı olan bireyler, on yıllarca gluteni tolere edebilirler. Ancak yaşamın ilerleyen dönemlerinde "oral toleransın" kırılmasına yol açan majör fizyolojik ve psikolojik stresörler mevcuttur:

• Büyük Cerrahi Girişimler ve Fiziksel Travmalar: Gastrointestinal operasyonlar başta olmak üzere ağır cerrahi süreçler bariyer fonksiyonunu akut olarak çökertebilir.

• Gebelik ve Doğum: Yoğun hormonal dalgalanmalar, TH1/TH2 immün dengesinin değişimi uyuyan çölyak hastalığını aktive edebilir.

• Ağır Viral Enfeksiyonlar: Sitokin fırtınası ve yaygın endotelyal/mukozal hasar bırakan modern pandemik ajanlar (COVID-19 dahil) otoimmün mekanizmaları indükler.

• Şiddetli Psikolojik/Duygusal Travmalar: Yas, boşanma veya ani sosyoekonomik kayıplar otonom sinir sistemi üzerinden bağırsak immünitesini manipüle eder.

Klinik Tablo ve Sistemik Bulgular

Çölyak hastalığı sadece gastrointestinal sistemi değil, tüm organ sistemlerini etkileyebilen multiorgan patolojisidir. Klinik prezentasyonlar 4 ana grupta incelenir:

1. Klasik Gastrointestinal (Bağırsak) Bulguları

Kronik veya aralıklı ishal, malabsorpsiyona bağlı yağlı/pis kokulu dışkılama (steatore - klozete yapışan dışkı), bulantı, kusma ve kilo kaybı. Bazı hastalarda paradoksal olarak kabızlık, dispepsi, reflü, rekürren oral aftlar ve batında aşırı distansiyon (büyük hacimli dışkılama) eşlik edebilir.

**Çölyak olgularının sadece %17'si (yaklaşık 5 hastada 1'i) bu klasik gastrointestinal semptomlarla başvurur. Çoğunluk atipik veya sessiz seyirlidir.

2. Ekstrasellüler ve Bağırsak Dışı Sistemik Bulgular

• Tedaviye dirençli demir eksikliği anemisi, karaciğer enzimlerinin (AST/ALT) açıklanamayan yüksekliği, otoimmün hepatit, coğrafi dil prezentasyonu.

• Metabolik Kemik Hastalıkları: Kalsiyum, magnezyum ve D vitamini malabsorpsiyonuna bağlı olarak gelişen osteopeni, erken osteoporoz (özellikle orta yaş altı kadınlar ve genç erkeklerde), yaygın kemik ve kas ağrıları, diş minesi defektleri.

3. Dermatolojik Bulgular

• Dermatitis Herpetiformis (Duhring Hastalığı): Çölyak hastalığının spesifik kutanöz manifestasyonudur. Glutene karşı gelişen immün yanıt ve epidermal transglutaminaza (anti-TG3) karşı oluşan antikorlar neticesinde gelişir. Toplumda yaklaşık 5000 kişide bir görülür. Karakteristik olarak dirsekler, dizler, kalça ve sakral bölgede simetrik yerleşim gösteren, yoğun kaşıntılı, eritematöz zeminli, içi su dolu vezikül öbekleri ile başlar; kronik dönemde egzama benzeri kabuklanmalara döner. Biyopsisinde epidermal-dermal bileşkede granüler IgA birikimi patognomoniktir. Diğer dermatolojik eşlikçiler arasında atopik dermatit, kronik ürtiker ve alopesi yer alır.

4. Pediatrik ve Adolesan Dönem Bulguları

Büyüme ve gelişme geriliği, boy kısalığı, kilo alamama, puberte gecikmesi, sinoviyitler; nöropsikiyatrik düzeyde ise dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu (DEHB), öğrenme güçlüğü, irritabilite ve okul başarısında ani düşüşler.

5. Kadın Hastalıkları ve Obstetrik Tablolar

Primer veya sekonder infertilite, amenore/oligomenore, üreme çağındaki kadınlarda nedeni açıklanamayan tekrarlayan spontan abortuslar (%12'ye varan oranlar), intrauterin gelişme geriliği (düşük doğum ağırlıklı bebek) ve folat eksikliğine sekonder nöral tüp defektleri.

6. Nörolojik ve Psikiyatrik Sendromlar (Nöro-Çölyak)

Kronik migren ve dirençli baş ağrıları, tedaviye dirençli majör depresyon, anksiyete bozuklukları, beyin sisi (brain fog), bilişsel gerileme, epilepsi (özellikle oksipital kalsifikasyon ile giden formlar) ve otizm spektrum bozuklukları ile şizofreni semptomlarında alevlenmeler.

• Gluten Ataksisi: Çölyak veya non-çölyak gluten hassasiyetinde görülen, nörolojik hasarla seyreden ağır bir tablodur. İdiyopatik sporadik ataksilerin önemli bir kısmından sorumludur. Anti-gliadin ve özellikle merkezi sinir sisteminde eksprese edilen beyin transglutaminazı (TG6) antikorları ile karakterizedir. Antikorlar, serebellumdaki Purkinje hücreleri ile çapraz reaksiyona girerek immünolojik hasar oluşturur. Zamanla serebellar atrofi (beyincik küçülmesi) gelişir. Klinik olarak; sarhoşvari yürüyüş, denge kaybı, sık düşmeler, ellerde titreme (intensiyonel tremor), dizartri (peltek konuşma) ve nistagmus görülür. Gluten nöropatisi (bacaklarda ve ellerde uyuşma, yanma, ağrı) tabloya sıklıkla eşlik eder. Erken dönemde sıkı bir glutensiz diyetle süreç geri döndürülebilir; ancak nöron kaybı geliştikten sonra hasar kalıcı hale gelir.

7. Otoimmün ve Romatolojik Eşlikler

Çölyak hastalarında doku antikorlarının (özellikle anti-TPO ve ANA - ANA pozitifliği %30 civarındadır) yüksekliği sıktır. Tip 1 Diyabet, Hashimoto Tiroiditi, Sjögren Sendromu, Sistemik Lupus Eritematozus (SLE), Ankilozan Spondilit, Juvenil Romatoid Artrit ve Sedef Hastalığı (psoriasis) en sık birliktelik gösteren tablolardır. Glutensiz diyet, tiroid antikor düzeylerinde düşüş sağlayabilir.

8. Malignite Riski

Tanı konulmamış veya diyete uyumsuz çölyak hastalarında intestinal Non-Hodgkin Lenfoma (Enteropati ilişkili T-hücreli lenfoma - EATL) riski normal popülasyona göre yaklaşık 5 kat artmıştır. Birinci derece yakınlarda da genel malignite riski yüksektir. Ayrıca ince bağırsak adenokarsinomu, özofagus ve orofarenks kanserlerinin insidansında artış saptanmıştır.

Dirençli (Refrakter) Çölyak Hastalığı (RCH)

En az 6-12 ay boyunca kesin ve kanıtlanmış glutensiz diyet uygulanmasına rağmen, intestinal villöz atrofisinin ve klinik malabsorpsiyon bulgularının devam etmesi durumudur. Tüm çölyak olgularının yaklaşık %10'unda görülür.

• Risk Faktörleri: 65 yaş üstü geç tanı alan olgular, hemoglobinin düşük olması, albüminin düşük

• olması ve total villus atrofisi varlığı.

• Tip I RCH: Bağırsak içi T lenfositleri immünofenotipik olarak normaldir. Prognoz nispeten iyidir.

• Tip II RCH: T lenfositlerinde anormal klonal değişiklikler (yüzey CD3 eksikliği, hücre içi CD3 pozitifliği) söz konusudur. Kanserleşme (EATL) riski son derece yüksektir. Prognoz kötüdür; agresif immünosupresif tedaviler ve onkolojik takip gerektirir.

Gluten, İntestinal Geçirgenlik ve Bağışıklık Aktivasyon Patofizyolojisi

1. Proteolitik Direnç ve 33-Mer Peptidi

Gluten proteinleri zengin prolin ve glutamin içerikleri nedeniyle insan mide asidi, pankreatik ve fırçamsı kenar enzimleri tarafından tamamen parçalanamaz. Sindirilemeyen uzun peptit zincirleri serbest kalır. Bunlar içinde en toksik olanı, alpha-gliadin kaynaklı 33-mer parçasıdır. Modern/endüstriyel buğday varyeteleri yüksek oranda agresif ve sindirilemez 33-mer bileşenleri içerirken; siyez, karakılçık gibi atalık buğdaylar bu toksik sekanslardan nispeten fakirdir. Ancak atalık buğdaylar da immünolojik yanıtı indükleyen diğer antijenik peptitleri barındırdığından, atalık buğdaylar da çölyak hastaları için kesinlikle güvenli değildir.

2. Zonulin Yolağı ve Sıkı Bağlantıların Açılması

Gliadin peptidleri, enterosit yüzeyindeki kemokin reseptörlerine (CXCR3) bağlanarak intrasellüler sinyal yolları üzerinden zonulin proteininin aşırı salgılanmasına neden olur. Bu durum sadece çölyak hastalarında değil, tüm insanlarda belirli bir dereceye kadar gerçekleşir. Salgılanan zonulin, sıkı bağlantı proteinlerini (okludin ve zonula okuludens-1) yıkarak parasellüler geçirgenliği artırır. Böylece lümendeki makromoleküller, bakteriyel endotoksinler (LPS) ve sindirilmemiş besin parçacıkları lamina propriaya sızar.

3. Doku Transglutaminazı (TG2) ve İmmün Amplifikasyon

Enflamasyon esnasında hücre içinden lamina propriaya salınan doku transglutaminazı (TG2) enzimi, gluten peptitlerindeki nötr glutamin kalıntılarını negatif yüklü glutamik aside dönüştürür (deamidasyon). Deamide gliadin peptitleri, antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki HLA-DQ2 veya HLA-DQ8 moleküllerine çok daha yüksek bir afiniteyle bağlanır. Bu kompleks, CD4+ T yardımcı hücrelerini aktive ederek IFN-gamma ve TNF-alpha gibi yoğun proenflamatuar sitokin salınımına yol açar. Süreç, enterositlerde apoptozisi (hücre ölümünü) ve villöz atrofiyi tetikler. Eş zamanlı olarak B lenfositleri uyarılır; anti-gliadin, anti-deamide gliadin ve anti-TG2 antikor üretimi başlar.

4. Mast Hücre Aktivasyonu ve Histamin İntoleransı

Çölyak hastalarının mukozasında belirgin bir mast hücresi infiltrasyonu ve hiperplazisi mevcuttur. Gliadin peptitleri mast hücrelerini doğrudan degranüle ederek histamin, lökotrien ve proteaz salınımına yol açar. Bu durum, hastalarda yemek sonrası görülen psödo-alerjik reaksiyonları (kızarma, ürtiker, taşikardi, migren alevlenmesi) açıklar. İnce bağırsaktaki villöz harabiyet nedeniyle:

• Histamini parçalayan primer enzim olan diamin oksidaz (DAO) sentezi, fırçamsı kenar hasarı ve sekonder bakır eksikliği nedeniyle dramatik şekilde düşer.

• Hücre içi histamin yıkımını üstlenen histamin-N-metiltransferaz (HNMT) enzimi ise metilasyon bağımlıdır; emilim bozukluğuna bağlı gelişen B6, B12 ve Folat eksiklikleri nedeniyle çalışamaz hale gelir. Sonuç, ağır bir sekonder histamin intoleransı tablosudur.

5. Mikrobiyotal Disbiyozis

Çölyak hastalığı patogenezinde intestinal mikrobiyota kompozisyonunun bozulması (disbiyozis) hem bir sonuç hem de hastalığı körükleyen bir etkendir. Hastalarda koruyucu, bütirat üreten Bifidobacterium ve Lactobacillus türleri azalırken; proenflamatuar Proteobacteria, patojen E. coli ve fokal mantar aşırı çoğalması (Candida albicans, Saccharomyces) saptanır. Bu mikrobiyal kayma, mukozal bariyeri ve sızdıran bağırsak tablosunu daha da derinleştirir.

Antikorların Vücuttaki Gizli Etkileri: Sadece Bağırsak mı Hedefte?

Laboratuvarda tespit ettiğimiz bu antikorlar (savunma proteinleri), sadece teşhis koymamıza yaramaz; aynı zamanda vücudun farklı yerlerinde sessizce hasar üreten aktif aktörlerdir.

1. Anti-Transglutaminaz Antikorlarının Doğrudan Zararları

Vücudun kendi dokusuna saldırmak üzere ürettiği bu antikorlar, bağırsak çeperine ulaştığında şu hasarlara yol açar:

• Bağırsak hücrelerinin sağlıklı bir şekilde olgunlaşmasını ve farklılaşmasını engeller.

• Besinleri emen o meşhur parmaksı çıkıntıların (villusların) doğrudan zarar görmesine neden olur.

• Bağırsak duvarının koruyucu bariyerini zayıflatarak "geçirgen bağırsak" tablosunu şiddetlendirir.

• Bağışıklık sisteminin saldırgan hücrelerini (monositleri) bölgeye çağırarak enflamasyonu sürekli canlı tutar.

2. Tiroid, Kemik ve Organ Tutulumları

Transglutaminaz molekülleri sadece bağırsakta değil, tiroid bezinde ve kemik dokusunda da yoğun olarak bulunur. Bu nedenle, bir kez üretilen bu antikorlar diğer organlardaki transglutaminazlarla da etkileşime (çapraz reaksiyona) girebilir:

• Tiroid Otoimmünitesi: Hashimoto gibi tiroid hastalıklarının çölyaka bu kadar sık eşlik etmesinin nedenlerinden biri budur.

• Kemik Erimesi (Osteoporoz): Antikorlar kemik dokusunu doğrudan etkileyerek erime riskini ciddi oranda artırır.

3. Kan-Beyin Bariyeri ve Nörolojik Etkiler

• Anti-TG2 ve Beyin Damarları: İlginç bir şekilde, anti-TG2 antikorları beyin damarlarını çevreleyen kas dokusunda da tespit edilmiştir. Bu durum, beynin koruyucu kalkanı olan kan-beyin bariyerinin geçirgenliğinin artmasına yol açarak, glutenin sinir sistemi üzerinde yarattığı nörolojik bulgulara (beyin sisi, migren vb.) zemin hazırlar.

4. Bağ Dokusu ve Diğer Gizli Antikorlar

Çölyak hastalarının bedeninde zamanla sadece glutene karşı değil; sinir sistemindeki iletişimi sağlayan synapsin I, hücre zarlarında bulunan gangliozid ve vücudun harcı olan kollajen proteinlerine karşı da antikorlar gelişebilir. Özellikle Tip I, III, V ve VI kollajene saldıran bu antikorlar, hastalarda açıklanamayan eklem, kas ve bağ dokusu problemlerinin temel kaynağıdır.

Güçlü Bir Ön Koşul: Çölyak Genetiği

Tüm bu süreçlerin başlayabilmesi için kişinin genetik olarak bu yükü taşıması gerekir. Çölyak hastalarının %90’ı HLA-DQ2, geri kalan %10’u ise HLA-DQ8 genetik yapısına sahiptir. Bu genler çölyak için en güçlü yatkınlık göstergesi olsa da, bazı hücreler arası iletişim genlerindeki (interlökin gen allelleri) küçük değişimler de bu riski ve hastalığın şiddetini artırabilmektedir.

Tanı Algoritmaları ve Serolojik Kriterler

Çölyak tanısı; klinik şüphe, seroloji, genetik tipleme ve altın standart olan histopatolojik duodenal biyopsinin entegrasyonu ile konur.

Çölyak Teşhisinde Kan Testleri Ne Anlama Geliyor?

Çölyak hastalığından şüphelenildiğinde ilk adım genellikle laboratuvarda yapılan özel kan testleridir. Bu testler, vücudun glutene karşı ürettiği "antikor" adı verilen savunma proteinlerini arar. 

• Anti-Doku Transglutaminaz IgA (anti-TG2): Çölyak şüphesinde doktorların ilk ve en sık istediği ana testtir. Bu test adeta "hastalığı kaçırmayan bir dedektif" gibidir. Çölyak hastası olan 100 kişiden yaklaşık 95 ila 98'inde bu test doğrudan pozitif sonuç verir (hastalığı yakalama gücü çok yüksektir). Aynı zamanda sağlıklı insanlarda da neredeyse hiç yanılmaz; yani testiniz pozitif çıktıysa çölyak olma ihtimaliniz çok güçlüdür.

• Anti-Endomizyum IgA (anti-EMA): Bu test ise "yanlış alarm vermeyen, kesinlik uzmanı" bir testtir. Eğer bu testiniz pozitif çıktıysa, neredeyse %100 çölyak hastası olduğunuzu söyler; sağlıklı insanlarda neredeyse hiç hata yapıp pozitif sonuç vermez. Tek dezavantajı, çok erken evredeki ya da hafif seyreden bazı çölyak hastalarında (100 kişiden yaklaşık 5 ila 10'unda) bazen negatif çıkıp hastalığı gözden kaçırabilmesidir. Bu yüzden genellikle ilk test olan anti-TG2 ile birlikte istenir ve birbirini tamamlar.

• Anti-Deamide Gliadin Peptit IgG (anti-DGP): Bu test, özellikle vücudunda genel bir savunma proteini eksikliği (IgA eksikliği) olan kişilerde ya da çok küçük çocuklarda hayat kurtarıcıdır. Diğer testlerin bakamadığı farklı bir bağışıklık yolunu (IgG) kontrol eder. Hem çölyak hastalarını yakalamada hem de sağlıklı insanları ayırt etmede %92 ila %98 arasında, oldukça yüksek bir başarı oranına sahiptir.

Kısacası, bu üç test laboratuvarda bir ekip gibi çalışır. Biri hastalığı asla gözden kaçırmamaya odaklanırken, diğeri çıkan sonucun kesinliğini mühürler, üçüncüsü ise özel durumlarda gözden kaçabilecek detayları yakalar.

Kritik Tanı Notları:

1. Total IgA Ölçümü: Çölyak hastalarında selektif IgA eksikliği genel popülasyona göre 10-15 kat daha sıktır. Total IgA düzeyi ölçülmeden yapılan taramalarda, IgA eksikliği olan hastalar yalancı negatif çıkabilir. Bu durumda testler IgG izotipleriyle (anti-TG2 IgG, anti-DGP IgG) tekrarlanmalıdır.

2. Seronegatif Çölyak: Hastaların yaklaşık %10'unda tüm antikor testleri negatif çıkabilir. Bu durumda tanı klinik tablo, HLA tiplemesi ve mutlaka Marsh Sınıflaması (Marsh 1: İntraepitelyal lenfosit artışı, Marsh 2: Kript hiperplazisi, Marsh 3: Parsiyel/total villöz atrofi) içeren intestinal biyopsi ile kesinleştirilmelidir.

3. Test Öncesi Gluten Yüklemesi: Tüm serolojik ve histopatolojik testlerin doğruluğu için hasta test esnasında mutlaka gluten tüketiyor olmalıdır. Diyete başlandıktan sonra yapılan testler yalancı negatiflik üretir.

Kimler Gizli Çölyak Riski Taşıyor? (Risk Gruplarında Tarama)

Çölyak hastalığı çoğu zaman kendini tipik bağırsak belirtileriyle göstermez; sinsi bir şekilde başka kronik hastalıkların arkasına saklanabilir. Bu nedenle, bazı özel sağlık durumlarına sahip bireylerde hiçbir sindirim şikayeti olmasa bile mutlaka çölyak yönünden ileri tarama testlerinin yapılması önerilir.

Aşağıdaki durumları yaşayan kişilerin çölyak açısından taranması klinik olarak büyük önem taşımaktadır:

• Tip 1 Diyabet Hastaları: Ortak genetik yolaklar nedeniyle Tip 1 Diyabet tanısı olan kişilerde çölyak görülme riski oldukça yüksektir.

• İrritabl Bağırsak Sendromu (IBS / Huzursuz Bağırsak): Sürekli gaz, şişkinlik veya dışkılama düzensizliği yaşayan ve IBS tanısı konmuş birçok hastanın altında aslında gözden kaçmış bir çölyak hastalığı yatabilmektedir.

• Otoimmün Tiroid Hastalıkları ve Fonksiyon Bozuklukları: Özellikle Hashimoto tiroiditi gibi bağışıklık sisteminin tiroid bezine saldırdığı durumlarda, antikorların çapraz reaksiyon riskinden dolayı çölyak taraması hayati önem taşır.

• Açıklanamayan Ağır D Vitamini ve Demir Eksikliği: Ağızdan alınan takviyelere rağmen bir türlü yükselmeyen kronik demir eksikliği (anemi) ve D vitamini düşüklüğü, bağırsaktaki emilim yüzeyinin (villusların) hasar gördüğünün en önemli gizli işaretlerindendir.

• Tekrarlayan Spontan Düşükler: Nedeni açıklanamayan, üst üste yaşanan gebelik kayıplarında bağışıklık aktivasyonu ve folat/B12 emilim bozukluğu ihtimali nedeniyle çölyak mutlaka dışlanmalıdır.

• Diğer Otoimmün ve Genetik Sendromlar:

  • Vücutta yaygın kurulukla seyreden Sjögren Sendromu,

  • Böbrek üstü bezlerinin yetersizliğiyle karakterize Addison Hastalığı,

  • Genetik bir kromozom anomalisi olan Turner Sendromu.

Klinik İçi Ayırıcı Tanılar ve Sekonder Hassasiyetler

1. Nikel Alerjisi / Sistemik Nikel Alerjisi Sendromu (SNAS)

Glutensiz diyete tam uyum göstermesine rağmen karın ağrısı, mide yanması, refrakter şişkinlik, bulantı, kronik döküntü ve geçmeyen beyin sisi olan hastalarda nikel duyarlılığı dışlanmalıdır. Buğday, nikel içeriği en yüksek tahıllardan biridir. Glutensiz diyete geçildiğinde buğday kesilir ancak yerine tüketilen mısır, yulaf, kakao, baklagiller ve kuruyemişler nikel yükünü artırabilir. 

2. FODMAP İntoleransı

FODMAP (Fermente Olabilir Oligosakkaritler, Disakkaritler, Monosakkaritler ve Polioller), ince bağırsakta emilimi zayıf olan ve kalın bağırsakta hızla fermente edilerek osmotik yük ve gaz üreten kısa zincirli karbonhidratlardır. Çölyak hastalarında zayıflayan mukozal bariyer ve fırçamsı kenar enzim eksikliği nedeniyle bu moleküller tolere edilemez. Sıkı glutensiz diyete rağmen devam eden İBS benzeri tabloda, belirli bir süre (4-6 hafta) düşük FODMAP diyeti uygulanmalı, ardından kademeli re-entrodüksiyon yapılmalıdır.

3. Çapraz Reaksiyon Mekanizmaları: Kazein ve Zein Tehlikesi

Diyete dirençli vakaların bir diğer nedeni immünolojik çapraz reaksiyonlardır (moleküler benzerlik):

• Süt Proteinleri (alfa ve beta-Kazein): Kazein peptit dizilimleri, glutenin gliadin fraksiyonu ile yüksek oranda aminoasit homolojisine (yapısal benzerlik) sahiptir. Bağışıklık sistemi kazeini gluten olarak algılayıp mevcut otoimmün yanıtı devam ettirebilir.

• Mısır Proteini (zein): "Glutensiz" olarak satılan paketli ürünlerin temeli mısır nişastası ve mısır ununa dayanır. Mısırın depolama proteini olan zein, genetik yatkınlığı olan bazı çölyak hastalarında TG2 aktivasyonuna benzer bir immün alevlenmeye yol açabilir. Bu yüzden dirençli hastalarda süt ürünleri ve mısır eliminasyonu zorunludur.

Çölyak Hastalığında Obezite Paradoksu ve Paketli Ürün Tehlikesi

Modern klinik veriler, yeni tanı alan çölyak hastalarının önemli bir kısmının aşırı kilolu veya obez olduğunu göstermektedir. Klasik "kaşektik/zayıf çölyak hastası" imajı yıkılmıştır. Kilo fazlalığı; insülin direnci, metabolik sendrom ve non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi ek kronik enflamatuar süreçleri beraberinde getirir.

Paketli Glutensiz Ürün Sektörünün Rolü: Tanı alan hastalar, glisemik indeksi olağanüstü yüksek olan; pirinç, mısır ve patates nişastasından zengin, lif ve mikrobesin yönünden fakir endüstriyel "gluten-free" paketli gıdalara yönelmektedir. Bu ürünlerin teknolojik nedenlerle lezzetini artırmak için yağ, emülgatör ve şeker oranları yükseltilmektedir. Bu durum kan şekeri regülasyonunu bozmakta, disbiyozisi derinleştirmekte ve viseral obeziteyi körüklemektedir. Tedavinin temeli paketli ürünler değil, doğal olarak glutensiz bütünsel gıdalar olmalıdır.

Bütüncül Tedavi, Takip ve Klinik Yönetim

Tek kesin tedavi yaşam boyu sürecek %100 sıkı glutensiz diyettir. Günlük toplam gluten maruziyeti 20mg (veya 20ppm) eşiğini aşmamalıdır. Ancak klinik kür için sadece gluteni kesmek yetersizdir:

1. Mikrobesin Depolarının Restorasyonu:

   • Çinko ve E vitamini: Enterosit membran stabilizasyonu ve mukozal onarım için elzemdir.

   • B vitaminleri (B6, B12, aktif folat): Homosistein toksisitesini engellemek, hücresel metilasyonu çalıştırmak ve nörolojik hasarı önlemek için terapötik dozlarda yerine konmalıdır.

   • Magnezyum ve demir: Dopamin sentezi, mitokondriyal enerji üretimi ve kas-sinir sistemi regülasyonu için desteklenmelidir.

2. Farmakolojik ve hormonal takip: Hashimoto hastalarında kullanılan Levotiroksin emilimi, bağırsak mukozası iyileştikçe artacaktır. Bu durum TSH dalgalanmalarına yol açar; yakın takip ile ilaç dozları genellikle düşürülmelidir.

3. Fonksiyonel hiposplenizm ve aşılamalar: Çölyak hastalarında dalak boyutları normal olsa dahi retiküloendotelyal işlevi azalabilir (fonksiyonel hiposplenizm). Bu durum kapsüllü bakterilere karşı vücudu savunmasız bırakır. Uluslararası kılavuzlar uyarınca, çölyak hastalarının Pnömokok (Zatürre) aşı takvimine alınması önerilmektedir.

4. Kemik Yoğunluğu İzlemi: Yeni tanı alan tüm erişkin hastalara malabsorpsiyon geçmişi nedeniyle başlangıçta bir kez DEXA (Kemik Dansitometresi) yapılmalıdır.

5. Çapraz Bulaşma (Kontaminasyon) Güvenliği: Ev içi ve endüstriyel mutfaklarda ortak tost makineleri, tahta kaşıklar, kesme tahtaları ve hava yoluyla yayılan un tozları kalıcı harabiyete yol açar. Mutfak araç gereçleri kesin olarak ayrılmalıdır.

∠∠∠

Çölyak hastalığında iyileşme yolculuğu, tabağınızdaki gluteni kaldırmakla başlar; ancak orada bitmez. Hasar görmüş bağırsak duvarını onarmak, boşalan vitamin ve mineral depolarını yerine koymak ve sönmüş mitokondriyal enerjiyi yeniden ateşlemek bütüncül bir yaklaşım ve zaman gerektiren hücresel bir restorasyon sürecidir.

Referanslar

1. Pathogenesis of Celiac Disease and Other Gluten Related Disorders in Wheat and Strategies for Mitigating Them. Sharma N, Bhatia S, Chunduri V, et al.  Front Nutr. 2020;7:6.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32118025//

2. Modern diagnosis of celiac disease and relevant differential diagnoses in the case of cereal intolerance https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4479435/

3. Celiac disease https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20040864//

4. Autoantibodies in the extraintestinal manifestations of celiac disease Xuechen B Yu, Melanie Uhde, Peter H Green, Armin Alaedini Nutrients 10 (8), 1123, 2018

5. Diagnosing coeliac disease: Out with the old and in with the new?. World J Gastroenterol. 2020;26(1):1-10. doi:10.3748/wjg.v26.i1.1/

6. The serological diagnosis of coeliac disease - a step forward. Holmes G, Ciacci C.  Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2018;11(3):209-215.

7. Celiac disease: how complicated can it get? Tjon JM, van Bergen J, Koning F.   Immunogenetics. 2010;62(10):641-651. doi:10.1007/s00251-010-0465-9

8. Celiac Disease: A Review of Current Concepts in Pathogenesis, Prevention, and Novel Therapies. Jason A. Tye-Din, Heather J. Galipeau and   Daniel Agardh. Front. Pediatr., 21 November 2018 https://doi.org/10.3389/fped.2018.003507

9. Extra-Intestinal Manifestations of Coeliac Disease in Children: Clinical Features and Mechanisms. Silvia Nardecchia et al. Front. Pediatr., 05 March 2019 | https://doi.org/10.3389/fped.2019.00056/

10. Celiac Disease Prevention. Caroline Meijer , Raanan Shamir, Hania Szajewska and Luisa Mearin  Front. Pediatr. doi: 10.3389/fped.2018.00368

11. Changing Pattern of Childhood Celiac Disease Epidemiology: Contributing Factors. Alina Popp and Markku MäkiFront. Pediatr. doi: 10.3389/fped.2019.0035

12. Bittker SS, Bell KR. Potential risk factors for celiac disease in childhood: a case-control epidemiological survey. Clin Exp Gastroenterol. 2019;12:303-319
     https://doi.org/10.2147/CEG.S210060/

13. Charlesworth RP. Diagnosing coeliac disease: Out with the old and in with the new?. World J Gastroenterol. 2020;26(1):1-10. doi:10.3748/wjg.v26.i1.1

14. Antiga E, Maglie R, Quintarelli L, et al. Dermatitis Herpetiformis: Novel Perspectives. Front Immunol. 2019;10:1290. Published 2019 Jun 11. doi:10.3389/fimmu.2019.01290

15. Zugna D, Richiardi L, Akre O, Stephansson O, Ludvigsson JF. A nationwide population-based study to determine whether coeliac disease is associated with infertility. Gut. 2010;59(11):1471-1475. doi:10.1136/gut.2010.219030

16. Increased Risk for Non-Hodgkin Lymphoma in Individuals With Celiac Disease and a Potential Familial Association

2008 DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2008.09.031//

17. Botero-López JE, Araya M, Parada A, et al. Micronutrient deficiencies in patients with typical and atypical celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53(3):265-270. doi:10.1097/MPG.0b013e3181f988fc

18. Yu, X.B.; Uhde, M.; Green, P.H.; Alaedini, A. Autoantibodies in the Extraintestinal Manifestations of Celiac Disease. Nutrients 2018, 10, 1123.

19. Celiac Disease and Liver Disorders: From Putative Pathogenesis to Clinical Implications. Hoffmanová et al. Nutrients 2018, 10(7), 892; https://doi.org/10.3390/nu10070892/

20. Toğrol RE, Nalbant S, Solmazgül E, et al. The significance of coeliac disease antibodies in patients with ankylosing spondylitis: a case-controlled study. J Int Med Res. 2009;37(1):220-226. doi:10.1177/147323000903700127//

21. Lionetti E, Catassi C. The Role of Environmental Factors in the Development of Celiac Disease: What Is New?. Diseases. 2015;3(4):282-293. Published 2015 Oct 27. doi:10.3390/diseases3040282

22. Potter MDE, Walker MM, Hancock S, et al. A Serological Diagnosis of Coeliac Disease Is Associated with Osteoporosis in Older Australian Adults. Nutrients. 2018;10(7):849. Published 2018 Jun 29. doi:10.3390/nu10070849

23. Qiao SW, Sollid LM, Blumberg RS. Antigen presentation in celiac disease. Curr Opin Immunol. 2009;21(1):111-117. doi:10.1016/j.coi.2009.03.004

24. Qiao SW, Bergseng E, Molberg Ø, et al. Antigen presentation to celiac lesion-derived T cells of a 33-mer gliadin peptide naturally formed by gastrointestinal digestion. J Immunol. 2004;173(3):1757-1762. doi:10.4049/jimmunol.173.3.1757

25. Stamnaes J, Sollid LM. Celiac disease: Autoimmunity in response to food antigen. Semin Immunol. 2015;27(5):343-352. doi:10.1016/j.smim.2015.11.001

26. Gao Y, Kristinsson SY, Goldin LR, Björkholm M, Caporaso NE, Landgren O. Increased risk for non-Hodgkin lymphoma in individuals with celiac disease and a potential familial association. Gastroenterology. 2009;136(1):91-98. doi:10.1053/j.gastro.2008.09.031

27. Kahaly GJ, Frommer L, Schuppan D. Celiac Disease and Glandular Autoimmunity. Nutrients. 2018;10(7):814. Published 2018 Jun 25. doi:10.3390/nu10070814

28. Laurikka P, Nurminen S, Kivelä L, Kurppa K. Extraintestinal Manifestations of Celiac Disease: Early Detection for Better Long-Term Outcomes. Nutrients. 2018;10(8):1015. Published 2018 Aug 3. doi:10.3390/nu10081015

29. Garg K, Agarwal P, Gupta RK, Sitaraman S. Joint Involvement in Children with Celiac Disease. Indian Pediatr. 2017;54(11):946-948. doi:10.1007/s13312-017-1188-x

30. Zylberberg HM, Lebwohl B, Green PHR. Celiac Disease-Musculoskeletal Manifestations and Mechanisms in Children to Adults. Curr Osteoporos Rep. 2018;16(6):754-762. doi:10.1007/s11914-018-0488-y

31. Volta U, Caio G, Stanghellini V, De Giorgio R. The changing clinical profile of celiac disease: a 15-year experience (1998-2012) in an Italian referral center. BMC Gastroenterol. 2014;14:194. Published 2014 Nov 18. doi:10.1186/s12876-014-0194-x

32. Caproni M, Bonciolini V, D'Errico A, Antiga E, Fabbri P. Celiac disease and dermatologic manifestations: many skin clue to unfold gluten-sensitive enteropathy. Gastroenterol Res Pract. 2012;2012:952753. doi:10.1155/2012/952753

33. Vici G, Camilletti D, Polzonetti V. Possible Role of Vitamin D in Celiac Disease Onset. Nutrients. 2020;12(4):1051. Published 2020 Apr 10. doi:10.3390/nu12041051

34. De Palma G, Nadal I, Medina M, et al. Intestinal dysbiosis and reduced immunoglobulin-coated bacteria associated with coeliac disease in children. BMC Microbiol. 2010;10:63. Published 2010 Feb 24. doi:10.1186/1471-2180-10-63

35. Frossi B, De Carli M, Calabrò A. Coeliac Disease and Mast Cells. Int J Mol Sci. 2019;20(14):3400. Published 2019 Jul 11. doi:10.3390/ijms20143400

36. Frossi B, Tripodo C, Guarnotta C, et al. Mast cells are associated with the onset and progression of celiac disease. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(4):1266-1274.e1. doi:10.1016/j.jaci.2016.08.011

37. Wierdsma NJ, van Bokhorst-de van der Schueren MA, Berkenpas M, Mulder CJ, van Bodegraven AA. Vitamin and mineral deficiencies are highly prevalent in newly diagnosed celiac disease patients. Nutrients. 2013;5(10):3975-3992. Published 2013 Sep 30. doi:10.3390/nu5103975

38. Halfdanarson TR, Kumar N, Hogan WJ, Murray JA. Copper deficiency in celiac disease. J Clin Gastroenterol. 2009;43(2):162-164. doi:10.1097/MCG.0b013e3181354294

39. Coeliac Disease and Mast Cells Int. J. Mol. Sci. 2019, 20(14), 3400; https://doi.org/10.3390/ijms20143400

40. Candida albicans in celiac disease: A wolf in sheep’s clothing

LernerAaron,MatthiasTorsten. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102621/

41. Adverse Reactions to Wheat or Wheat Components. https://doi.org/10.1111/1541-4337.12475

42. https://www.mdpi.com/2072-6643/12/8/2316

43. The Revival of the Battle between David and Goliath in the Enteric Viruses and Microbiota Struggle: Potential Implication for Celiac Disease

https://doi.org/10.3390/microorganisms7060173/

44. McAllister BP, Williams E, Clarke K. A Comprehensive Review of Celiac Disease/Gluten-Sensitive Enteropathies. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;57(2):226-243. doi:10.1007/s12016-018-8691-2

45. Ferretti G, Bacchetti T, Masciangelo S, Saturni L. Celiac disease, inflammation and oxidative damage: a nutrigenetic approach. Nutrients. 2012;4(4):243-257. doi:10.3390/nu4040243

46. Murray IA, Daniels I, Coupland K, Smith JA, Long RG. Increased activity and expression of iNOS in human duodenal enterocytes from patients with celiac disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002;283(2):G319-G326. doi:10.1152/ajpgi.00324.2001

47. Daniels I, Cavill D, Murray IA, Long RG. Elevated expression of iNOS mRNA and protein in coeliac disease. Clin Chim Acta. 2005;356(1-2):134-142. doi:10.1016/j.cccn.2005.01.029

48. Cukrowska B, Sowińska A, Bierła JB, Czarnowska E, Rybak A, Grzybowska-Chlebowczyk U. Intestinal epithelium, intraepithelial lymphocytes and the gut microbiota - Key players in the pathogenesis of celiac disease. World J Gastroenterol. 2017;23(42):7505-7518. doi:10.3748/wjg.v23.i42.7505

49. Beckett CG, Dell'Olio D, Shidrawi RG, Rosen-Bronson S, Ciclitira PJ. Gluten-induced nitric oxide and pro-inflammatory cytokine release by cultured coeliac small intestinal biopsies. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;11(5):529-535. doi:10.1097/00042737-199905000-00011

50. Ertekin V, Selimoğlu MA, Türkan Y, Akçay F. Serum nitric oxide levels in children with celiac disease. J Clin Gastroenterol. 2005;39(9):782-785. doi:10.1097/01.mcg.0000177240.67215.da

51. Stojiljković V, Todorović A, Radlović N, et al. Antioxidant enzymes, glutathione and lipid peroxidation in peripheral blood of children affected by coeliac disease. Ann Clin Biochem. 2007;44(Pt 6):537-543. doi:10.1258/000456307782268075

52. Moos C, Duus KS, Frederiksen P, Heitmann BL, Andersen V. Exposure to the Danish Mandatory Vitamin D Fortification Policy in Prenatal Life and the Risk of Developing Coeliac Disease-The Importance of Season: A Semi Ecological Study. Nutrients. 2020;12(5):1243. Published 2020 Apr 27. doi:10.3390/nu12051243

53. Plot L, Amital H. Infectious associations of Celiac disease. Autoimmun Rev. 2009;8(4):316-319. doi:10.1016/j.autrev.2008.10.001

54. Unalp-Arida A, Ruhl CE, Choung RS, Brantner TL, Murray JA. Lower Prevalence of Celiac Disease and Gluten-Related Disorders in Persons Living in Southern vs Northern Latitudes of the United States. Gastroenterology. 2017;152(8):1922-1932.e2. doi:10.1053/j.gastro.2017.02.012

55. Moretti S, Mrakic-Sposta S, Roncoroni L, et al. Oxidative stress as a biomarker for monitoring treated celiac disease. Clin Transl Gastroenterol. 2018;9(6):157. Published 2018 Jun 8. doi:10.1038/s41424-018-0031-6

56. Monguzzi E, Marabini L, Elli L, et al. Gliadin effect on the oxidative balance and DNA damage: An in-vitro, ex-vivo study. Dig Liver Dis. 2019;51(1):47-54. doi:10.1016/j.dld.2018.06.020

57. Tetzlaff WF, Meroño T, Menafra M, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease in recently diagnosed celiac disease patients. World J Cardiol. 2017;9(5):448-456. doi:10.4330/wjc.v9.i5.448

58. Ferretti G, Bacchetti T, Masciangelo S, Saturni L. Celiac disease, inflammation and oxidative damage: a nutrigenetic approach. Nutrients. 2012;4(4):243-257. doi:10.3390/nu4040243

59. Daniels I, Cavill D, Murray IA, Long RG. Elevated expression of iNOS mRNA and protein in coeliac disease. Clin Chim Acta. 2005;356(1-2):134-142. doi:10.1016/j.cccn.2005.01.029

60. Cukrowska B, Sowińska A, Bierła JB, Czarnowska E, Rybak A, Grzybowska-Chlebowczyk U. Intestinal epithelium, intraepithelial lymphocytes and the gut microbiota - Key players in the pathogenesis of celiac disease. World J Gastroenterol. 2017;23(42):7505-7518. doi:10.3748/wjg.v23.i42.7505

61. Beckett CG, Dell'Olio D, Shidrawi RG, Rosen-Bronson S, Ciclitira PJ. Gluten-induced nitric oxide and pro-inflammatory cytokine release by cultured coeliac small intestinal biopsies. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;11(5):529-535. doi:10.1097/00042737-199905000-00011

62. Ortiz-Sánchez JP, Cabrera-Chávez F, de la Barca AM. Maize prolamins could induce a gluten-like cellular immune response in some celiac disease patients. Nutrients. 2013;5(10):4174-4183. Published 2013 Oct 21. doi:10.3390/nu5104174

63. Stojiljković V, Todorović A, Radlović N, et al. Antioxidant enzymes, glutathione and lipid peroxidation in peripheral blood of children affected by coeliac disease. Ann Clin Biochem. 2007;44(Pt 6):537-543. doi:10.1258/000456307782268075

64. Gasbarrini G, Rickards O, Martínez-Labarga C, et al. Origin of celiac disease: how old are predisposing haplotypes?. World J Gastroenterol. 2012;18(37):5300-5304. doi:10.3748/wjg.v18.i37.5300

65. Abenavoli L, Dastoli S, Bennardo L, et al. The Skin in Celiac Disease Patients: The Other Side of the Coin. Medicina (Kaunas). 2019;55(9):578. Published 2019 Sep 9. doi:10.3390/medicina55090578

66. Waszczuk E, Waszczuk K. Gluten, Dysbiosis, and Genetics in Celiac Disease: All Are Important. Dig Dis Sci. 2016;61(9):2761-2762. doi:10.1007/s10620-016-4264-5

67. Ungprasert P, Wijarnpreecha K, Tanratana P. Risk of venous thromboembolism in patients with celiac disease: A systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(7):1240-1245. doi:10.1111/jgh.13282

68. Clappison E, Hadjivassiliou M, Zis P. Psychiatric Manifestations of Coeliac Disease, a Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2020;12(1):142. Published 2020 Jan 4. doi:10.3390/nu12010142

69. Lerner A, Arleevskaya M, Schmiedl A, Matthias T. Microbes and Viruses Are Bugging the Gut in Celiac Disease. Are They Friends or Foes? Front Microbiol. 2017 Aug 2;8:1392. doi: 10.3389/fmicb.2017.01392. PMID: 28824555; PMCID: PMC5539691.

70. Ou G, Hedberg M, Hörstedt P, Baranov V, Forsberg G, Drobni M, Sandström O, Wai SN, Johansson I, Hammarström ML, Hernell O, Hammarström S. Proximal small intestinal microbiota and identification of rod-shaped bacteria associated with childhood celiac disease. Am J Gastroenterol. 2009 Dec;104(12):3058-67. doi: 10.1038/ajg.2009.524. Epub 2009 Sep 15. PMID: 19755974.