Mast Hücresi Aktivasyon Sendromu (MCAS)

Yıllardır süren ve bir türlü adı konulamayan ishal atakları, aniden parlayan cilt kızarıklıkları, geçmeyen migrenler veya her sabah sizi esir alan o ağır "beyin sisi"... Yapılan tüm tetkikler, endoskopiler ve standart alerji testleri "tertemiz" çıkıyor ama siz kendinizi hiç de iyi hissetmiyorsunuz. Eğer size tüm bu şikayetlerin "psikolojik" olduğu söylendiyse, aslında vücudunuzun biyolojik savunma hattında, yani mast hücrelerinizde bir yönetim sorunu yaşıyor olabilirsiniz.

Mast Hücresi Aktivasyon Sendromu (MCAS), modern tıbbın "en büyük taklitçisi" olarak bilinen, tepeden tırnağa tüm organ sistemlerini etkileyebilen karmaşık bir tablodur. Bu yazıda, bağışıklık sisteminizin bu hassas nöbetçilerinin neden kontrolden çıktığını, östrojen dominansından bağırsak mikrobiyotasına, genetik polimorfizmlerden (COMT/DAO) kronik strese kadar bu "sessiz yangını" körükleyen gizli mekanizmaları bilimsel bir derinlikle mercek altına alıyoruz.

Mast Hücresi Aktivasyon Sendromu (MCAS)

Mast Hücresi Aktivasyon Sendromu (MCAS), mast hücrelerinden aşırı, uygunsuz veya kronik mediatör salınımı sonucu, en az iki organ sisteminde bulguların ortaya çıkmasıyla karakterize, sistemik anafilaksiye kadar ilerleyebilen karmaşık bir tablodur. Bu sendrom, vücudun biyolojik alarm sisteminin kontrolden çıkması olarak tanımlanabilir.

MCAS genellikle çocukluk veya ergenlik döneminde sinsi bir şekilde başlar; ancak semptomlar o yaşlarda "hassas bünye" olarak geçiştirildiği için kişi yakınmaların ciddiyetini genellikle erişkinlikte fark eder. Bazı hastalarda erişkinlikte ortaya çıkan yeni ve şiddetli bulgular, geçmişteki anlamlandırılamayan semptomların hatırlanmasına yol açar.

Mast hücresi aktivasyon sendromu primer, sekonder (alerji, enflamasyon, lenfoproliferatif hastalık ve/veya kemoterapiye) veya idiopatik (nedeni bilinmeyen/kendiliğinden ortaya çıkan) olabilir.

Mast hücreleri vücudun koruyucu muhafızlarıdır, ancak bu muhafızlar bazen belirli eşiklerin aşılmasıyla aşırı hassaslaşır:

• Fiziksel ve Psikolojik Tetikleyiciler: Kazalar, ameliyatlar gibi fiziksel travmaların yanı sıra; boşanma, kayıp, şiddet veya kronik zorbalık gibi ağır psikolojik stresler semptomları belirgin şekilde ivme kazandırabilir.

• Doğrudan Aktivasyon: Stres, mast hücrelerini doğrudan aktive edebildiği için "her şey psikolojik" yakıştırması biyolojik bir temele dayansa da, tablonun sadece küçük bir kısmını açıklar. Gerçek olan, stresin biyolojik bir yangını körüklemesidir.

• Genetik Yatkınlık: MCAS sıklıkla ailesel eğilim gösterebilir. Ailede benzer "hassasiyetleri" olan bireylerin varlığı, genetik bir eşik düşüklüğüne işaret eder.

Klinik Bir Bukalemun

MCAS tam bir "taklitçi" hastalıktır; bulgular bir bukalemun gibi sürekli yer ve form değiştirir. Aynı hastada, farklı zamanlarda birbirine tamamen zıt klinik tablolar görülebilir:

• Zıtlıklar: Bir dönem kabızlık hakimken, bir dönem ishal atakları; hipertansiyon ataklarını takip eden ani hipotansiyonlar; pıhtılaşmaya eğilim ile açıklanamayan morluklar veya kanama eğilimleri.

• Normal Tetkik Paradoksu: Mast hücrelerinin salgıladığı yüzlerce molekül (histamin, heparin, sitokinler, prostaglandinler vb.) o kadar farklı sistemleri etkiler ki, hastalar eklem ağrısıyla mide yanmasını ilişkilendiremez. Rutin laboratuvar tetkikleri ve standart alerji testleri çoğunlukla normal çıkar. Bu durum, hastaların tanı alana kadar geçen uzun yıllar boyunca "psikosomatik" veya "evhamlı" olarak etiketlenmesine neden olur.

Epidemiyoloji:

• Toplumda görülme sıklığı yaklaşık %15 (her 6–7 kişiden biri).

• Hastaların %70’inde aile öyküsü vardır.

• Kadınlarda 7–8 kat daha sık görülür.

MCAS Bulguları

Cilt ve Alerjik Yanıtlar

• Kaşıntı, ürtiker, döküntü

• Flushing (yüz, boyun, göğüste kızarma)

• Dermografizm

• Egzama, kontakt dermatit

• Anjiyoödem

• Güneş alerjisi, fotosensitivite

• Ciltte yanma, kuruluk, saç dökülmesi, tırnak bozuklukları

• Aşırı terleme

Solunum Sistemi

• Rinit, burun tıkanıklığı

• Öksürük, hışıltılı solunum, nefes darlığı

• Astım benzeri bulgular

Kardiyovasküler ve Otonom Sistem

• Tansiyon düşüklüğü, ortostatik intolerans, POTS

• Çarpıntı, taşikardi, aritmi

• Bayılma, nöbet benzeri tablolar

• Göğüs ağrısı

Sindirim Sistemi

• Karın ağrısı, şişkinlik, bağırsak krampları

• İshal/kabızlık, IBS benzeri bulgular

• Reflü, mide yanması, bulantı-kusma

• Erken doygunluk, iştahsızlık

• Karaciğer enzim yüksekliği, safra kesesi sorunları

• Tükürük bezlerinde şişme

Nörolojik ve Psikiyatrik

• Baş ağrısı, migren

• Baş dönmesi, vertigo

• Beyin sisi, unutkanlık

• Ellerde-ayaklarda uyuşma, yanma, karıncalanma

• Ellerde titreme

• Kaygı bozukluğu, depresyon

• Uykusuzluk, obstrüktif uyku apnesi

Kas-İskelet ve Bağ Dokusu

• Kas ağrısı, fibromiyalji

• Eklem ağrısı, bel ağrısı

• Kemik erimesi

• Egzersiz toleransında azalma

• Cilt altı ağrılı nodüller

Ürogenital Sistem

• Hiperaktif mesane, interstisyel sistit

• Şiddetli adet sancısı

Göz, Kulak, Ağız

• Konjonktivit, göz yaşarması, kuruluk

• Bulanık görme

• Kulak çınlaması, kaşıntı

• Boğaz ağrısı, gıcık hissi

• Ses kısıklığı

• Yanan ağız sendromu

• Burun kanaması

• Tat alma bozukluğu

Metabolik ve Diğer Bulgular

• Hipoglisemi

• Kilo kaybı veya kilo alımı

• Sedimantasyon yüksekliği

• Kolesterol ve trigliserid yüksekliği

• Hematolojik bulgular

• Lenfadenopati

• Çoklu kimyasal hassasiyet

Ciddi Tablo

• Anafilaksi

MCAS ile Sıklıkla Birlikte Görülen Hastalıklar

MCAS çoğu zaman başka hastalıklarla iç içe seyreder:

• Gastrointestinal intoleranslar: Fruktoz ve laktoz intoleransı, histamin intoleransı, çölyak hastalığı, non-çölyak gluten hassasiyeti, eozinofilik gastrointestinal hastalıklar.

• Bağ dokusu ve otonom sinir sistemi: Hipermobilite, Ehlers-Danlos sendromu, otonom polinöropati, POTS.

**Üçlü Birliktelik (The Trifecta): MCAS, POTS ve hEDS (Ehlers-Danlos sendromu) sıklıkla birlikte görülür.

MCAS: Mast hücrelerinin aşırı aktivasyonu çoklu sistem bulgularına yol açar.

POTS: Ayağa kalkınca gelişen çarpıntı, baş dönmesi ve ortostatik intolerans.

hEDS: Eklem gevşekliği ve bağ dokusu zayıflığı.

Bu üçlü birliktelik, mast hücrelerinin bağ dokusu içindeki yerleşimi ve otonom sinir sistemiyle olan etkileşimi nedeniyle birbirini besleyen bir döngü oluşturur.

• Metabolik ve endokrin: Metabolik sendrom, tiroid hastalıkları (hipo/hiper).

• İmmün ve alerjik: Atopik dermatit, astım, herediter anjiyoödem, çoklu kimyasal hassasiyet.

• Otoimmün hastalıklar: Romatoid artrit, multipl skleroz, sistemik lupus eritematozus, Sjögren sendromu, otoimmün üveit.

• Dermatolojik ve vasküler: Psoriasis (sedef hastalığı), Raynaud sendromu.

• Nöropsikiyatrik: Beyin sisi (dikkat dağınıklığı, konsantrasyon sorunları)

• Ürogenital sistem: İnterstisyel sistit, şiddetli adet sancısı.

• Kemik ve kas sistemi: Osteopeni/osteoporoz.

• Enfeksiyon yatkınlığı: Tekrarlayan sinüzit, bronşit veya idrar yolu enfeksiyonları.

• Post-viral: Uzun COVID.

Mast Hücresi Mediatörleri: Histaminin Ötesindeki Gizli Ordu

Stres ve Mast Hücreleri

Mast hücreleri, bağışıklık sisteminin önemli efektör hücrelerindendir ve otonom sinir sistemi ile yakın komşulukları nedeniyle nöroimmün etkileşimlerde kilit rol oynarlar.

Özellikle sempatik sinir sistemi aktivitesini artıran stres durumlarında adrenalin ve noradrenalin salınımı mast hücre yüzeyindeki reseptörleri uyarır ve degranülasyon sürecine girer. Bu süreçte histamin, triptaz, prostaglandinler ve sitokinler gibi mediatörler salınır; sonuçta damar geçirgenliği artar, lokal veya sistemik enflamasyon tetiklenir.

Mast hücrelerinin aşırı aktivasyonu yalnızca akut stresle değil, kronik sempatik baskınlıkla da ilişkilidir. Bu duruma yol açan faktörler arasında:

• Kronik enflamasyon: Uzun süreli enflamatuar süreçler sempatik sistemi sürekli uyarır.

• Zor çocukluk deneyimleri: Travmatik erken yaşam olayları, hipotalamus-hipofiz-adrenal (HPA) ekseninin kalıcı olarak aşırı duyarlı hale gelmesine neden olabilir.

• Metabolik faktörler: İnsülin direnci ve metabolik sendrom sempatik aktiviteyi artırarak mast hücrelerini tetikler.

• Yaşam tarzı etkenleri: Fazla kahve tüketimi, sigara kullanımı ve uyku düzensizlikleri sempatik baskınlığı güçlendirir.

Mast hücre aktivasyonu stresle birleştiğinde çeşitli klinik tablolara zemin hazırlar:

• Alerjik reaksiyonların şiddetlenmesi (örneğin astım, atopik dermatit)

• Fonksiyonel gastrointestinal bozukluklar (örneğin irritabl bağırsak sendromu)

• Nöroenflamasyon (migren, multipl skleroz gibi hastalıklarda semptom artışı)

• Psikonöroimmün etkiler (anksiyete ve depresyon)

Sindirim Sisteminin Nöro-İmmün Muhafızları: Bağırsak Mast Hücreleri

Bağırsaklarımız, yaklaşık 300-400 metrekarelik yüzey alanıyla dış dünyayla en geniş temas yüzeyine sahip organımızdır. Bu devasa sınır hattında mast hücreleri, bağışıklık sisteminin "en ön saf devriyeleri" olarak görev yapar. Ancak görevleri sadece pasif bir savunma değil; epitel bariyer bütünlüğü, mukozal kan akışı ve bağırsak motilitesinin dinamik yönetimidir.

1. Savunma Hattı

Bağırsak mukozasında mast hücrelerinin bu denli yoğun olmasının birincil nedeni, granüllerinde depolanan güçlü proteazlardır (triptaz ve kimaz).

• Antiparaziter Savunma (Solucan ve Kurt İstilaları): Özellikle helmit (kıl kurdu, tenia, askaris gibi solucan ve kurt) enfeksiyonları sırasında mast hücreleri dramatik bir şekilde çoğalır. Bu büyük işgalcilere karşı tetiklenen Th2 bağışıklık yanıtı; mast hücrelerinden salınan kimyasallarla bağırsak hareketliliğini ve mukus salgısını zirveye çıkarır. Tıpta "Weep and Sweep" (Ağla ve Süpür) denilen bu mekanizma, mukus akışı ve yoğun kasılmalarla işgalciyi lümenden dışarı atmaya odaklanır. Protozoon (Giardia, Blastocystis gibi tek hücreli) enfeksiyonlarında ise mast hücrelerinden ziyade, mukozal enflamasyon ve sızdıran bağırsak tablosu ön plana çıkar.

• Bariyer Hasarı ve Geçirgen Bağırsak: Mast hücrelerinden salınan kimaz ve matris metalloproteinazlar (MMP), epitel hücreleri arasındaki sıkı bağları zayıflatır. Bu durum, bağırsak geçirgenliğini artırarak lümendeki antijenlerin içeri sızmasına ve mast hücrelerinin daha fazla uyarılmasına neden olan bir kısır döngü yaratır.

2. Nöro-İmmün Sinaps: Bağırsak Sinir Sistemi ile Yakın Temas

Mast hücreleri bağırsaktaki sinir uçlarıyla (enterik sinir sistemi) adeta bir "sinaps" yapar gibi yakın konumlanmıştır.

• Sinirlerden salınan P maddesi (Substance P) ve kalsitonin gen ilişkili peptit (CGRP), mast hücrelerini degranüle eder. Karşılığında mast hücrelerinden salınan histamin ve triptaz da sinir uçlarını uyararak visseral hipersensitiviteyi (iç organ hassasiyeti) tetikler.

• Psikolojik stres anında beyinden salınan Kortikotropin Salgılatıcı Hormon (CRH), bağırsaktaki mast hücreleri üzerindeki reseptörlerine bağlanarak onları saniyeler içinde aktive eder. Bu, sınav stresi veya heyecan anında yaşanan ani karın ağrısı ve ishalin biyolojik açıklamasıdır.

3. Sindirim Sistemi Hastalıklarının Patogenezinde Mast Hücreleri

Mast hücre aktivasyonu, sadece bir semptom değil, birçok fonksiyonel hastalığın temel itici gücüdür:

• İrritabl Bağırsak Sendromu (IBS): IBS hastalarının bağırsak biyopsilerinde mast hücrelerinin hem sayısının arttığı hem de sinir uçlarına normalden daha yakın yerleştiği gösterilmiştir. Salınan histamin, bağırsak kasılmalarını bozar ve hastanın en küçük bir gaz şişkinliğini bile şiddetli ağrı olarak algılamasına (hiperaljezi) neden olur.

• Fonksiyonel Dispepsi ve Reflü: Mast hücre mediatörleri, midenin genişleme (akomodasyon) yeteneğini bozar ve asit salgısını dengesizleştirerek kronik hazımsızlık ve tedaviye dirençli reflü semptomlarına yol açar.

• Enfeksiyon Sonrası (Post-İnfeksiyöz) Hassasiyet: Bebeklikte geçirilen ağır bir gastroenterit, mast hücrelerini "yüksek alarm" durumunda bırakabilir. Bu "immünolojik hafıza", ilerleyen yaşlarda MCAS gelişimine ve kronik sindirim sorunlarına zemin hazırlar.

4. Mikrobiyota ve Mast Hücresi Dengesi

Bağırsak bakterileri ile mast hücreleri arasında sürekli bir "diplomasi" vardır. Sağlıklı bir mikrobiyotanın ürettiği bütirat gibi kısa zincirli yağ asitleri, mast hücrelerini stabilize ederek gereksiz aktivasyonu önler. Buna karşılık, disbiyozis mast hücrelerini sürekli uyararak sistemik inflamasyonu körükler.

Hormonlar ve Mast Hücreleri

Mast hücreleri, hormon sistemimizle (endokrin sistem) sürekli ve çift yönlü bir iletişim halindedir. Kadınlarda MCAS semptomlarının erkeklere oranla çok daha sık ve şiddetli görülmesinin temelinde, cinsiyet hormonlarının mast hücreleri üzerindeki zıt etkileri yatar.

1. Hormonların Zıt Etkisi

Hormonlar, mast hücrelerinin "aktivasyon eşiğini" doğrudan belirler:

• Östrojen (özellikle Estradiol): Mast hücreleri üzerinde bulunan Östrojen Reseptörü Alfa aracılığıyla hücreyi uyarır ve degranülasyonu (mediatör salınımını) tetikler.

• Progesteron: Mast hücrelerini stabilize eder, yani sakinleştirir. Östrojenin yarattığı aktivasyonu frenleyen en güçlü doğal mekanizmadır.

• Testosteron: Progesterona benzer şekilde mast hücrelerini stabilize edici etkiye sahiptir; erkekleri MCAS semptomlarına karşı daha korunaklı olmasını sağlar.

2. Östrojen ve Histamin Arasındaki Tehlikeli Kısır Döngü

Bu iki molekül arasında, tablonun kronikleşmesine neden olan nöro-immün bir geribesleme döngüsü vardır:

1. Östrojen, mast hücrelerinden histamin salınımını uyarır.

2. Salınan histamin, yumurtalıklardaki H1 reseptörlerine bağlanarak daha fazla östrojen üretimini tetikler.

3. Artan östrojen, mast hücrelerini tekrar uyarır ve döngü kendi kendini besleyen bir yangına dönüşür.

4. Ayrıca östrojen histaminin yıkımından sorumlu olan DAO (Diamin Oksidaz) enzimini inhibe ederek (baskılayarak) vücuttaki toplam östrojen ve histamin yükünün daha da artmasına neden olur. Östrojen (Estradiol), DAO enzimini kodlayan AOC1 geninin transkripsiyonunu doğrudan baskılayarak enzimin üretimini azaltır.

3. Kritik Zaman Dilimleri: Semptomlar Ne Zaman Pik Yapar?

Hormonal dalgalanmaların olduğu dönemler, MCAS hastaları için "fırtınalı" dönemlerdir:

• Yumurtlama (14. Gün): Östrojenin ani yükselişi, birçok hastada migren ataklarını veya mide-bağırsak hassasiyetini tetikler.

• Luteal Faz ve Adet Öncesi (PMS Dönemi): Progesteronun östrojen karşısında yetersiz kaldığı (östrojen dominansı) bu dönemde, "histamin kovası" hızla dolar. Rahimdeki mast hücrelerinin aşırı aktivasyonu, dismenore (şiddetli adet sancısının) önemli bir nedenidir.

• Perimenopoz ve Menopoz: Progesteronun dramatik düşüşü ve östrojenin dalgalı seyri, mast hücrelerini "frensiz" bırakır. Bu dönemde yeni başlayan alerjiler veya artan beyin sisi MCAS kaynaklı olabilir.

4. Genetik ve Metabolik Faktörler

Östrojenin vücutta nasıl işlendiği ve sistemden nasıl uzaklaştırıldığı, mast hücrelerinin uyarılma eşiğini ve dolayısıyla MCAS'ın klinik şiddetini doğrudan belirler. Bu süreç hem genetik altyapıdan hem de metabolik eliminasyon hatlarından etkilenir:

• COMT Polimorfizmi (Genetik Yavaşlık): Östrojenin karaciğerdeki metilasyon (Faz 2) detoksifikasyonunda görev yapan COMT (Katekol-O-Metiltransferaz) enziminin yavaş çalışmasına neden olan genetik varyasyonlar (örneğin COMT met-met genotipi), östrojenin yıkımını yavaşlatır. Bu durum iki büyük klinik çıkmaza yol açar:

  1. Vücutta biriken östrojen, mast hücrelerini sürekli bir "tetikte olma" durumuna hapseder.

  2. COMT enzimi östrojen temizlemekle aşırı meşgul olduğundan ve ortamdaki metil donörlerini (SAMe) tükettiğinden; histamini hücre içinde yıkan HNMT enzimi yardımsız kalır. Sonuçta hem östrojen hem de histamin aynı anda birikerek standart tedavilere dirençli kronik tablolar yaratır.

• Toksik Yük ve Kseno-östrojenler (Çevresel Faktörler): Karaciğerin detoksifikasyon kapasitesinin sınırda olduğu bu hassas zemin üzerine; plastikler, parfümler, fitalatlar ve tarım ilaçları gibi çevresel kseno-östrojenler (östrojen taklitçileri) eklendiğinde mast hücre aktivasyonu adeta kontrolden çıkar.

• Beta-Glukuronidaz ve Bağırsak Eliminasyonu (Metabolik Faktör): Östrojenin karaciğerde paketlenip safra yoluyla bağırsağa gönderilmesi, vücuttan tamamen atıldığı anlamına gelmez. Eğer hastada kabızlık veya mikrobiyota disbiyozisi varsa, bazı fırsatçı bakterilerin salgıladığı beta-glukuronidaz enzimi, atılmak üzere olan östrojeni bağlandığı paketten geri çözer. Serbest kalan östrojen bağırsaktan yeniden emilerek (enterohepatik sirkülasyon) dolaşıma döner. Bu durum karaciğerin yükünü ikiye katladığı gibi, mast hücrelerini bitmek bilmeyen bir östrojen bombardımanına maruz bırakır.

Mukozal Yüzeylerde Mast Hücresi Etkisi

Mast hücreleri yalnızca ciltte veya bağırsaklarda değil, vücudun tüm mukozal yüzeylerinde yoğun olarak bulunur. Bu bölgeler, organizmanın dış dünya ile temas ettiği hassas yüzeylerdir ve mast hücre aktivasyonu burada çoğu zaman standart testlerle saptanamaz. Buna rağmen ağız, anüs ve mesane gibi mukozalarda ortaya çıkan yanma ve irritasyon tabloları hastaların yaşam kalitesini ciddi biçimde düşürür.

Mukozalar sinir uçları açısından son derece zengindir. Mast hücrelerinden salınan histamin, prostaglandinler ve diğer mediatörler bu sinir uçlarını aşırı duyarlı hale getirir. Böylece normalde ağrıya yol açmayacak uyaranlar bile şiddetli yanma, batma veya rahatsızlık hissi olarak algılanır.

• Yanan Ağız Sendromu: MCAS ile yakından ilişkili olan bu tabloda hastalar; sanki çok sıcak bir besin tüketmiş veya ağzına biber sürmüş gibi şiddetli bir yanma hissi tarif eder. Bu yanma sadece ağızla sınırlı kalmayabilir; bazı hastalarda benzer bir irritasyon ve yanma hissi makat bölgesinde de hissedilebilir. Ayrıca ağız ve damakta tekrarlayan yaralar (aftlar) ve dilde "harita dil" (coğrafik dil) görünümü, mukozal mast hücrelerinin o bölgedeki kronik aktivasyonunun bir yansımasıdır.

• İnterstisyel Sistit (Hiperaktif Mesane): Nedeni bulunamayan üriner sistem yakınmalarında (idrar tahlili temiz çıkmasına rağmen geçmeyen yanma ve sık sık idrara çıkma hissi) mast hücrelerinin payı büyüktür. Mast hücrelerinden salınan mediatörler, özellikle histamin, mesane duvarındaki sinir uçlarını irrite ederek mesanenin kapasitesi dolmadan "doluluk" ve "ağrı" sinyali göndermesine neden olur. Bu durum, interstisyel sistit benzeri yakınmaları tetikleyen biyolojik bir irritasyondur.

Bağışıklık Sistemi ve Post-Viral Bağlantılar

Vücudumuza giren bir virüs temizlendikten sonra mast hücrelerinin normal "bekleme" moduna dönmesi gerekir. Ancak bazı durumlarda bu hücreler, virüs gitse bile sanki hala bir tehdit varmış gibi alarm durumunda kalır.

• Epstein-Barr Virüsü (EBV) (enfeksiyöz mononükleoz): Öpücük hastalığı olarak da bilinen EBV, mast hücrelerini kronik olarak aktive edebilen en yaygın virüslerden biridir.

• Herpes Ailesi (HSV, VZV): Uçuk ve zonaya neden olan bu virüsler, sinir uçlarına yerleşme özellikleri nedeniyle mast hücrelerini irrite edebilirler.

• İnfluenza (Grip) ve Diğerleri: Ağır geçirilen mevsimsel gripler veya viral akciğer enfeksiyonları da mast hücrelerinin eşik değerini kalıcı olarak düşürebilir.

• Koronavirüs ve Uzun COVID (Post-COVID)Uzun COVID (Post-COVID): COVID-19 sırasında bağışıklık sistemi aşırı aktive olur. Bu süreçte mast hücreleri histamin ve çeşitli enflamatuar mediatörler salgılar; ayrıca bradikinin artışı damar geçirgenliğini yükselterek ödem ve akciğerlerde sıvı birikimine katkıda bulunabilir. Uzun COVID’ de mast hücre aktivasyonu devam edebilir ve çarpıntı ,beyin sisi , nefes darlığı, yorgunluk ve ağrı gibi semptomlara yol açabilir.

Alerji ve Çevresel Tetikleyiciler

Mast hücreleri yalnızca tip I alerjilerde değil; tüm alerji tiplerinde (örneğin nikel duyarlılığı, toz akarları, polen, gıda alerjileri) aktive olabilir. Bu nedenle atopik zemini olan hastalarda mast hücre aktivasyonu daha kolay tetiklenir ve semptomlar daha şiddetli yaşanabilir.

Çevresel faktörler mast hücreleri için güçlü tetikleyicilerdir. Parfümler, kimyasal temizlik ürünleri, küf maruziyeti, ani sıcaklık değişimleri ve elektromanyetik alanlar (EMF) mast hücrelerini uyararak semptomları artırabilir. Çoklu kimyasal hassasiyet sendromu olan hastalar; kişisel bakım ürünleri, deterjanlar, oda kokuları ve parfümlerden rahatsızlık duyar. Bu maruziyetler mast hücre aktivasyonunu tetikleyerek nefes darlığı, baş ağrısı, çarpıntı ve yorgunluk gibi yakınmalara yol açabilir.

Beslenme de tabloyu etkiler. Histaminden zengin gıdalar (bekletilmiş etler, fermente ürünler, bazı peynirler, şarap vb.) mast hücre yükünü artırır. Ayrıca histamini yıkan DAO (Diamin Oksidaz) enzimi eksik olduğunda histamin birikimi kolaylaşır ve semptomlar ağırlaşır.

Klasik Besin Alerjisi mi, MCAS mı?

Klasik besin alerjisi ile mast hücre aktivasyon sendromu (MCAS) sıkça karıştırılır, ancak mekanizma ve klinik seyir açısından farklıdır. Besin alerjisinde belirli bir antijene karşı IgE aracılı yanıt vardır; örneğin yer fıstığı alerjisi olan kişi her tüketimde aynı reaksiyonu gösterir. Testlerde genellikle pozitif spesifik IgE bulunur. 

MCAS’ta ise mast hücreleri IgE’den bağımsız olarak uyarılır. Bu nedenle tablo öngörülemez; aynı gıda bir gün tolere edilirken başka bir gün stres veya hormonal değişikliklerle kriz yaratabilir. Alerji testleri genellikle negatiftir, tanı daha çok histamin, triptaz gibi mediatörlerin ölçümüyle konur. Semptomlar tek bir bölgeyle sınırlı kalmaz; aynı anda sindirim sistemi, kalp, eklemler ve sinir sistemi gibi farklı organlarda yakınmalar görülebilir. Ayrıca MCAS’ta genellikle birikimli yük söz konusudur; histamin “kovası” dolduğunda küçük bir tetikleyici bile büyük reaksiyona yol açabilir.

Diğer Sistem Tutulumları

◽Hematolojik bulgular:

• Monositoz, eozinofili, bazofili

• Mikrositik anemi (demir eksikliği)

• Megaloblastik anemi (B12 ve folik asit eksikliği)

• Hemolitik anemi

• Polisitemi

• Trombosit sayısında artış (trombositoz) veya azalma (trombopeni)

• Pıhtılaşmaya eğilim ve antifosfolipid antikor pozitifliği

◽Kardiyovasküler bulgular: 

MCAS hastalarında Kounis sendromu daha sık görülür. Bu tabloda koroner damarlarda tıkanıklık olmamasına rağmen mast hücre aktivasyonuna bağlı koroner damar spazmı gelişir ve kalp krizi ortaya çıkabilir.

◽Kemik Metabolizması (osteoporoz/osteopeni): Mast hücrelerinden salınan mediyatörler (özellikle kronik heparin ve sitokin salınımı) kemik yıkımını hızlandırır. MCAS hastalarında, yaşından beklenmeyecek derecede erken başlangıçlı osteoporoz sıklıkla atlanan bir bulgudur.

◽Karaciğer Fonksiyon Testlerinde (KFT) Hafif Yükseklik: Açıklanamayan hafif ALT/AST yükseklikleri, karaciğerdeki mast hücrelerinin yarattığı düşük dereceli enflamasyonun (bazen hepatomegali eşliğinde) bir göstergesi olabilir.

Mast Hücre Aktivasyon Sendromu (MCAS) Tanı Protokolü

MCAS tanısı birincil olarak güçlü bir klinik öykü ve çoklu sistemik bulgulara dayanır. Ancak klinik şüpheyi desteklemek, ayırıcı tanıyı yürütmek ve nesnel bir zemin kurmak adına laboratuvar testleri hayati yol göstericidir.

1. Laboratuvar Tetkikleri ve Mediatör Analizleri

• Kan Testleri: Akut ataklar sırasında veya kronik dönemde serum Triptaz ve Histamin düzeylerinde artış beklenir. Serum Kromogranin A yüksekliği de tanıya önemli bir katkı sağlar.

  • Yalancı Pozitiflik Uyarısı: Proton pompası inhibitörleri (PPI) ve H2 reseptör antagonistleri (reflü ilaçları) kullanan hastalarda Kromogranin A düzeyleri yalancı yüksek çıkabilir.

• 24 Saatlik İdrar Analizi (Altın Standart): Gün içine yayılan dalgalanmaları yakalamak adına spot idrar yerine 24 saatlik idrar toplanmalıdır. İdrarda Prostaglandin D2 (PGD2), N-metilhistamin, dopamin ve adrenalin ölçümleri son derece değerlidir.

• Yardımcı Enflamatuar Göstergeler: Kan ve idrar rutinleri normal sınırlarda çıksa bile semptomatik olan hastalarda, inatçı kaşıntı ve sistemik enflamasyonun göstergesi olan IL-6 ve IL-31 yükseklikleri tanıyı güçlü şekilde destekler.

⚠️ En Kritik Laboratuvar Kuralı: Keskin Soğuk Zincir; İdrar ve kan örneklerinin sadece soğukta taşınması yetmez; laboratuvar aşamasında da soğutmalı santrifüj (chilled centrifuge) kullanılması zorunludur. Numuneler bir an bile oda sıcaklığına maruz kalırsa mediatörler hızla yıkılır ve test sonuçları yalancı negatif çıkar.

2. Test Öncesi İlaç Kısıtlamaları ve Yalancı Sonuçlar

• Yalancı Negatifliği Önlemek: Antihistaminikler, DAO takviyeleri, aspirin ve diğer non-steroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAID’ler) mediatör seviyelerini baskılayarak sonuçları maskeler. Bu nedenle testlerden en az 5 gün önce (hasta tolere edebiliyorsa) kesilmelidir.

• • Ancak hasta ağır klinik semptomlar nedeniyle ilaçsız kalmayı tolere edemiyorsa ve anafilaksi riski varsa, hasta güvenliği için testler mevcut antihistaminik tedavisi altında da planlanabilir.

**Dr Lawrence Afrin şöyle der: Şiddetli MCAS vakalarında, ilaç kullanımına rağmen mediatör salınımı o kadar yüksektir ki, testler yine de pozitifliği yakalayabilir.

• Yalancı Pozitiflik Kaynakları: Romatoid faktörü (RF) yüksek olan otoimmün hastalarda triptaz düzeyi; kolesterol için yüksek doz niasin (B3) kullananlarda ise prostaglandin düzeyleri yapısal olarak yüksek çıkabilir.

3. Ayırıcı Tanı ve Tedavi Denemesi 

• Herediter Anjiyoödem (HAE) Ayrımı: Tekrarlayan anjiyoödem öyküsü olan hastalarda, histaminerjik olmayan ve bradikinin üzerinden yürüyen Herediter Anjiyoödem mutlaka dışlanmalıdır. Bu amaçla C4 ve C1 inhibitör (kantitatif ve fonksiyonel) düzeyleri incelenmelidir. HAE tablosunun antihistaminik tedavisine tamamen dirençli olduğu unutulmamalıdır.

• Klinik Tedavi Denemesi: Laboratuvar sonuçları gri alanda kalsa dahi, güçlü klinik şüphe varlığında bir alerji hastalıkları uzmanı tarafından H1 ve H2 antihistaminikler, mast hücre stabilizatörleri (örn. ketotifen, sodyum kromoglikat) ve lökotrien antagonistlerinden oluşan kombine bir protokol en az 2 ay süreyle denenebilir. Tedaviye klinik yanıt alınması, tanıyı retrospektif olarak doğrular.

• Eksipiyan (Katkı Maddesi) Reaksiyonları: MCAS hastaları sıklıkla ilaçların içindeki boyar maddelere, titanyum dioksite veya bağlayıcılara (eksipiyan) tepki verir. Bu nedenle tedavide her zaman en saf, boyasız ve katkısız formülasyonlar tercih edilmeli; toleransı ölçmek için tedaviye "en düşük dozla başlayıp, çok yavaş artırma" (start low, go slow) prensibiyle yaklaşılmalıdır.

4. Ne Zaman Hematolojiye Yönlendirilmeli?

Eğer hastada aşağıdaki "kırmızı bayrak" (red flag) olarak kabul edilen klinik ve laboratuvar bulguları mevcutsa, tablo ikincil bir aktivasyon sendromu (MCAS) değil, primer bir klonal mast hücresi hastalığı (Mastositoz) olabilir.

Mastositoz, mast hücrelerinin normalden fazla sayıda bulunması veya belirli organlarda birikmesiyle ortaya çıkar. Kutanöz mastositoz daha çok çocuk ve gençlerde görülür; genellikle kendiliğinden geriler, ancak bazı olgularda sistemik mastositoza dönüşebilir. Kutanöz formun en sık bulgusu urtikarya pigmentosa olup, kahverengi tonlarda pigmentli lezyonlarla seyreder.

Sistemik mastositoz ise sindirim sistemi, karaciğer, dalak ve kemik iliğinde mast hücre artışıyla karakterizedir. Mast hücre aktivasyonu bulgularına ek olarak kansızlık, kemik kırıkları, karında sıvı birikimi (asit), hepatosplenomegali, lenfadenopati ve pigmentli ürtiker görülebilir. Bu form genellikle KIT gen mutasyonları ile ilişkilidir ve bazı hastalarda lösemi, lenfoma veya multipl miyelom eşlik edebilir.

Mastositozu olan hastalarda arı veya yaban arısı sokmalarına karşı şiddetli reaksiyon ve anafilaksi gelişebileceğinden, venom immünoterapisi (aşı tedavisi) uygulanması gerekir.

Bu hastalar hızla bir Hematoloji uzmanına refere edilmelidir:

• Ciltte kahverengi/kırmızı lekelerle seyreden Pigmentli Ürtiker (Ürtikerya Pigmentoza) varlığı,

• Açıklanamayan sık bayılma (senkop) atakları,

• Yaygın lenfadenopati veya hepatosplenomegali (karaciğer-dalak büyümesi),

• Hemogram (kan sayımı) serilerinde sitopeni veya miyeloproliferatif bozukluklar,

• Atak dışı bazal dönemde bile serum Triptaz düzeyinin >20 ng/mL olması.

Herediter Alfa Triptazemi

Bazı MCAS şüphesi olan hastalarda, kalıtsal olarak alfa triptaz üretiminin artması söz konusudur. Bu durumda ataklar arasında bile triptaz düzeyleri yüksek seyreder. Hastalarda sık görülen bulgulardan biri vibrasyon ürtikeridir; titreşim veya sarsıntı sonrası ciltte kabarıklık gelişir.

Bu durum genetik geçişli olduğundan aile bireylerinde de MCAS görülebilir. Ayrıca Ehlers-Danlos sendromu, hipermobilite, otonom sinir sistemi tutulumları ve POTS bu hastalarda MCAS’a kıyasla daha sık eşlik eder.

MCAS Bulgularında Ayırıcı Tanı

MCAS ile karışabilen bazı klinik tablolar vardır ve doğru tanı için ayırıcı tanı önemlidir.

Karsinoid sendrom sindirim sistemi kaynaklı karsinoid tümörlerin yaklaşık %10’unda görülür. İshal, karın krampları, yüz ve gövdede ani kızarma (flushing), solunum güçlüğü, gözlerde şişlik ve eklem ağrıları tipiktir. Histamin ve tiramin içeren besinler, alkol ve stres tabloyu tetikleyebilir. Nadir durumlarda karsinoid kriz gelişir; yaygın flushing, şiddetli ishal, baş dönmesi ve koma görülebilir. Tanı, idrarda 5-HIAA düzeylerinin yüksekliği ile konur.

Feokromositoma adrenal medulladan kaynaklanan, katekolamin salgılayan bir tümördür. Flushing, hipertansiyon, terleme, çarpıntı ve baş ağrısı ile seyreder; sinirlilik, göğüs ve karın ağrısı, bulantı-kusma eşlik edebilir. Tanı plazma ve idrar katekolamin/metanefrin ölçümleriyle konur; görüntülemede BT, MR ve sintigrafi kullanılır. Tedavi cerrahidir. Kriz durumunda kardiyomiyopati, aritmi ve pulmoner ödem gelişebilir; hipertansif krizlerde alfa-blokerler tercih edilir.

Gastrinoma (Zollinger-Ellison sendromu) pankreas veya duodenumda yerleşen nöroendokrin tümörlerdir. Aşırı gastrin salgısı peptik ülser, ishal, karın ağrısı, sindirim sistemi kanaması, kilo kaybı, B12 eksikliği ve yağlı dışkılama ile sonuçlanır. Tanı serum gastrin düzeyleri ve görüntüleme yöntemleriyle konur; tedavi cerrahi, mide asiditesini azaltan ilaçlar ve kemoterapiyi içerir.

Tiroid medüller kanseri C hücrelerinden kaynaklanır ve kalsitonin salgılar. Tiroitte nodül, boyunda lenfadenopati, ishal ve flushing ile ortaya çıkabilir. Serum kalsitonin ve CEA yüksekliği tanıyı destekler; tedavi cerrahidir.

Son olarak, flushing menopoz döneminde veya B3 vitamini (niasin) kullanımında da görülebilir; bu nedenle ayırıcı tanıda dikkate alınmalıdır.

Tedavi

1. Tetikleyicilerden Kaçınma 

• Düşük histaminli ve düşük biyojenik aminli diyet:  Fermente gıdalar, bekletilmiş etler ve alkolden uzak durulması.

• Çevresel Kontrol: Parfüm, kimyasal temizleyiciler, küf ve EMF maruziyetinin minimize edilmesi.

• İlaç Gözden Geçirme: Mast hücrelerini tetikleyebilen NSAİİ'lerin veya belirli yardımcı maddelerin (boya, dolgu) elenmesi.

2. Histamin Blokajı 

• H1 Blokerler: Loratadin, setirizin veya feksofenadin (Sistemik semptomlar için).

• H2 Blokerler: Famotidin (Mide asidi ve GİS semptomları için).

Not: Genellikle her iki reseptörün de aynı anda bloke edilmesi klinik yanıtı artırır.

3. Mast Hücresi Stabilizasyonu 

• Doğal Stabilizatörler: Kuersetin (doğal bir mast hücre stabilize edicidir) ve Luteolin.

• Farmakolojik: Kromolin Sodyum (özellikle GİS tutulumunda) veya Ketotifen (hem H1 bloker hem stabilizatör).

4. Histamin Temizliği ve Kofaktörler

• DAO enzimi desteği: Özellikle yemeklerden önce alınan dışsal DAO takviyesi.

• Destekleyici mikrobesinler:

- Vitamin C: Histaminin parçalanmasını hızlandırır.

- Vitamin B6: DAO enziminin temel kofaktörüdür.

- Magnezyum: Hem COMT aktivitesi hem de mast hücre stabilitesi için kritiktir.

- Vitamin D: Mast hücreleri üzerinde reseptörü bulunur ve güçlü bir mast hücresi stabilize edicidir.

Tedavide Vagus Siniri Tonusunu Artırmak

Mast hücre aktivasyonunu düzenlemenin en güçlü ilaçsız yollarından biri vagal tonusu artırmaktır. Vagus siniri, bağışıklık sistemi ve mast hücreleri üzerinde “fren” etkisi yaparak aşırı uyarılmayı engeller. Bu tonusu güçlendirmek için derin diyafram nefesi ve bilinçli hareket pratikleri (örneğin yoga) öne çıkar.

• Uzun ve kontrollü nefes çıkışları (ekspirasyon) vagus sinirini doğrudan uyarır. Bu uyarı mast hücrelerindeki fren reseptörlerini aktif tutar, böylece çevresel tetikleyicilere karşı hücrelerin uyarılma eşiği yükselir. Düzenli nefes çalışmaları mast hücrelerinin aşırı reaksiyon verme eğilimini azaltır.

• Yoga pratiği yalnızca zihinsel rahatlama sağlamaz; aynı zamanda mast hücrelerinin bulunduğu mikro-çevreyi de sakinleştirir. Bu durum, “stres → mast hücresi aktivasyonu → inflamasyon” kısır döngüsünü kırar. Düzenli yoga ve nefes egzersizleri, semptomların şiddetini azaltan ve bağışıklık sistemini dengeleyen güçlü bir destek yöntemidir.

• Vagal tonus artışı, çarpıntı, nefes darlığı, beyin sisi ve yorgunluk gibi MCAS bulgularını hafifletebilir.

• Yoga ve nefes çalışmaları, ilaç tedavisinin yanında tamamlayıcı bir yaklaşım olarak kullanılabilir.

• Düzenli pratik, stres kaynaklı mast hücre aktivasyonunu azaltarak uzun vadede yaşam kalitesini artırır.

◬◬◬

Mast Hücresi Aktivasyon Sendromu ile yaşamak, her gün patlamaya hazır bir mayın tarlasında yürümek gibi hissettirebilir. Ancak bu karmaşık tabloyu anlamak; vücudunuzun size verdiği sinyalleri "evham" değil, birer "biyokimyasal mesaj" olarak okumaya başlamak demektir. MCAS tedavisinde sadece histamini baskılamak yetmez; beslenmeden hormonal dengeye, bağırsak sağlığından vagus siniri aktivasyonuna kadar bütüncül bir strateji şarttır.

Vücudunuzun alarm sistemi bozulmuş olsa bile, onu yeniden kalibre etmek ve sakinleştirmek mümkündür. Doğru tetikleyicileri elemek, eksik kofaktörleri yerine koymak ve sinir sisteminize "güvendesin" mesajını vermek, kronik enflamasyon döngüsünü kırmanın anahtarıdır. Kendi kovanızı taşıran son damlayı bulduğunuzda, iyileşme yolculuğunuz da gerçek anlamda başlayacaktır.

Referanslar

• Kim HS, Kawakami Y, Kasakura K, Kawakami T. Recent advances in mast cell activation and regulation. F1000Res. 2020 Mar 19;9:F1000 Faculty Rev-196. doi: 10.12688/f1000research.22037.1. PMID: 32226609; PMCID: PMC7096214.
• Xu H, Shi X, Li X, et al. Neurotransmitter and neuropeptide regulation of mast cell function: a systematic review. J Neuroinflammation. 2020;17(1):356. Published 2020 Nov 25. doi:10.1186/s12974-020-02029-3
• Akin C, Valent P, Metcalfe DD. Mast cell activation syndrome: Proposed diagnostic criteria. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(6):1099-104.e4. doi:10.1016/j.jaci.2010.08.035
• Valent P, Akin C, Hartmann K, et al. Updated Diagnostic Criteria and Classification of Mast Cell Disorders: A Consensus Proposal. Hemasphere. 2021;5(11):e646. Published 2021 Oct 13. doi:10.1097/HS9.0000000000000646
• Theoharides TC, Tsilioni I, Ren H. Recent advances in our understanding of mast cell activation - or should it be mast cell mediator disorders?. Expert Rev Clin Immunol. 2019;15(6):639-656. doi:10.1080/1744666X.2019.1596800
• Kleij HP, Bienenstock J. Significance of Conversation between Mast Cells and Nerves. Allergy Asthma Clin Immunol. 2005 Jun 15;1(2):65-80. doi: 10.1186/1710-1492-1-2-65. Epub 2005 Jun 15. PMID: 20529227; PMCID: PMC2877069.
• Boehm T, Reiter B, Ristl R, et al. Massive release of the histamine-degrading enzyme diamine oxidase during severe anaphylaxis in mastocytosis patients. Allergy. 2019;74(3):583-593. doi:10.1111/all.13663
• Jiménez M, Cervantes-García D, Córdova-Dávalos LE, Pérez-Rodríguez MJ, Gonzalez-Espinosa C, Salinas E. Responses of Mast Cells to Pathogens: Beneficial and Detrimental Roles. Front Immunol. 2021 Jun 15;12:685865. doi: 10.3389/fimmu.2021.685865. PMID: 34211473; PMCID: PMC8240065.
• Żelechowska P, Pastwińska J, Brzezińska-Błaszczyk E, Agier J. Do Mast Cells Contribute to the Antifungal Host Defense? Cells. 2021 Sep 22;10(10):2510. doi: 10.3390/cells10102510. PMID: 34685489; PMCID: PMC8534142.
• Ramsay DB, Stephen S, Borum M, Voltaggio L, Doman DB. Mast cells in gastrointestinal disease. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2010;6(12):772-777.
• Afrin LB. Some cases of hypermobile Ehlers-Danlos syndrome may be rooted in mast cell activation syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2021 Dec;187(4):466-472. doi: 10.1002/ajmg.c.31944. Epub 2021 Oct 31. PMID: 34719842.
• Brock I, Prendergast W, Maitland A. Mast cell activation disease and immunoglobulin deficiency in patients with hypermobile Ehlers-Danlos syndrome/hypermobility spectrum disorder. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2021 Dec;187(4):473-481. doi: 10.1002/ajmg.c.31940. Epub 2021 Nov 7. PMID: 34747107.
• Bonamichi-Santos R, Yoshimi-Kanamori K, Giavina-Bianchi P, Aun MV. Association of Postural Tachycardia Syndrome and Ehlers-Danlos Syndrome with Mast Cell Activation Disorders. Immunol Allergy Clin North Am. 2018 Aug;38(3):497-504. doi: 10.1016/j.iac.2018.04.004. Epub 2018 Jun 9. PMID: 30007466.
• Cimolai N. Comparing histamine intolerance and non-clonal mast cell activation syndrome. Intest Res. 2020 Jan;18(1):134-135. doi: 10.5217/ir.2019.00087. Epub 2020 Jan 30. PMID: 32013319; PMCID: PMC7000637.
• Wypasek E, Natorska J, Stankiewicz E, Kolaczkowska E. Morphine-modulated mast cell migration and proliferation during early stages of zymosan-induced peritonitis in CBA mice. Folia Biol (Krakow). 2011;59(3-4):99-106. doi: 10.3409/fb59_3-4.99-106. PMID: 22195461.
• Leon A, Buriani A, Dal Toso R, Fabris M, Romanello S, Aloe L, Levi-Montalcini R. Mast cells synthesize, store, and release nerve growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994 Apr 26;91(9):3739-43. doi: 10.1073/pnas.91.9.3739. PMID: 8170980; PMCID: PMC43657.
• Matito A, Escribese MM, Longo N, et al. Clinical approach to mast cell activation syndromes: a practical overview. J Investig Allergol Clin Immunol. 2021;31(6).
• Parsons IT, Stacey MJ, Faconti L, Hill N, O'Hara J, Walter E, Farukh B, McNally R, Sharp H, Patten A, Grimaldi R, Gall N, Chowienczyk P, Woods DR. Histamine, mast cell tryptase and post-exercise hypotension in healthy and collapsed marathon runners. Eur J Appl Physiol. 2021 May;121(5):1451-1459. doi: 10.1007/s00421-021-04645-0. Epub 2021 Feb 24. Erratum in: Eur J Appl Physiol. 2021 Nov;121(11):3257-3258. PMID: 33629149; PMCID: PMC8373737.
• Aldan JT, Jansen C, Speck M, Maaetoft-Udsen K, Cordasco EA, Faiai M, Shimoda LMN, Greineisen WE, Turner H, Stokes AJ. Insulin-induced lipid body accumulation is accompanied by lipid remodelling in model mast cells. Adipocyte. 2019 Dec;8(1):265-279. doi: 10.1080/21623945.2019.1636624. PMID: 31311389; PMCID: PMC6768188.
• Wang HC, Huang SK. Metformin inhibits IgE- and aryl hydrocarbon receptor-mediated mast cell activation in vitro and in vivo. Eur J Immunol. 2018 Dec;48(12):1989-1996. doi: 10.1002/eji.201847706. Epub 2018 Oct 25. PMID: 30242842.
• Kakavas S, Karayiannis D, Mastora Z. The Complex Interplay between Immunonutrition, Mast Cells, and Histamine Signaling in COVID-19. Nutrients. 2021 Sep 29;13(10):3458. doi: 10.3390/nu13103458. PMID: 34684460; PMCID: PMC8537261.
• Barrea L, Verde L, Grant WB, Frias-Toral E, Sarno G, Vetrani C, Ceriani F, Garcia-Velasquez E, Contreras-Briceño J, Savastano S, Colao A, Muscogiuri G. Vitamin D: A Role Also in Long COVID-19? Nutrients. 2022 Apr 13;14(8):1625. doi: 10.3390/nu14081625. PMID: 35458189; PMCID: PMC9028162.
• Obara I, Fernandes JPS, Tiligada E. Histamine research advancements in the second year of the COVID-19 pandemic: report of the European Histamine Research Society (EHRS). Inflamm Res. 2022 Aug;71(7-8):995-998. doi: 10.1007/s00011-022-01589-9. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35648157; PMCID: PMC9158306.
• da Silveira Gorman R, Syed IU. Connecting the Dots in Emerging Mast Cell Research: Do Factors Affecting Mast Cell Activation Provide a Missing Link between Adverse COVID-19 Outcomes and the Social Determinants of Health? Med Sci (Basel). 2022 May 28;10(2):29. doi: 10.3390/medsci10020029. PMID: 35736349; PMCID: PMC9228930.
• Rojas M, Rodríguez Y, Acosta-Ampudia Y, Monsalve DM, Zhu C, Li QZ, Ramírez-Santana C, Anaya JM. Autoimmunity is a hallmark of post-COVID syndrome. J Transl Med. 2022 Mar 16;20(1):129. doi: 10.1186/s12967-022-03328-4. PMID: 35296346; PMCID: PMC8924736.
• Kedor C, Freitag H, Meyer-Arndt L, Wittke K, Hanitsch LG, Zoller T, Steinbeis F, Haffke M, Rudolf G, Heidecker B, Bobbert T, Spranger J, Volk HD, Skurk C, Konietschke F, Paul F, Behrends U, Bellmann-Strobl J, Scheibenbogen C. A prospective observational study of post-COVID-19 chronic fatigue syndrome following the first pandemic wave in Germany and biomarkers associated with symptom severity. Nat Commun. 2022 Aug 30;13(1):5104. doi: 10.1038/s41467-022-32507-6. PMID: 36042189; PMCID: PMC9426365.
• Johansson M, Ståhlberg M, Runold M, Nygren-Bonnier M, Nilsson J, Olshansky B, Bruchfeld J, Fedorowski A. Long-Haul Post-COVID-19 Symptoms Presenting as a Variant of Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome: The Swedish Experience. JACC Case Rep. 2021 Apr;3(4):573-580. doi: 10.1016/j.jaccas.2021.01.009. Epub 2021 Mar 10. PMID: 33723532; PMCID: PMC7946344.
• Buttgereit T, Gu S, Carneiro-Leão L, Gutsche A, Maurer M, Siebenhaar F. Idiopathic mast cell activation syndrome is more often suspected than diagnosed-A prospective real-life study. Allergy. 2022 Sep;77(9):2794-2802. doi: 10.1111/all.15304. Epub 2022 Apr 7. PMID: 35364617.
• Valent P, Hartmann K, Bonadonna P, Niedoszytko M, Triggiani M, Arock M, Brockow K. Mast Cell Activation Syndromes: Collegium Internationale Allergologicum Update 2022. Int Arch Allergy Immunol. 2022;183(7):693-705. doi: 10.1159/000524532. Epub 2022 May 23. PMID: 35605594.
• Matito A, Escribese MM, Longo N, Mayorga C, Luengo-Sánchez O, Pérez-Gordo M, Matheu V, Labrador-Horrillo M, Pascal M, Seoane-Reula ME; Comité de Inmunología de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC). Clinical Approach to Mast Cell Activation Syndrome: A Practical Overview. J Investig Allergol Clin Immunol. 2021 Dec 21;31(6):461-470. doi: 10.18176/jiaci.0675. Epub 2020 Feb 5. PMID: 33541851.
• Moura DS, Sultan S, Georgin-Lavialle S, Barete S, Lortholary O, Gaillard R, Hermine O. Evidence for cognitive impairment in mastocytosis: prevalence, features and correlations to depression. PLoS One. 2012;7(6):e39468. doi: 10.1371/journal.pone.0039468. Epub 2012 Jun 20. PMID: 22745762; PMCID: PMC3379977.