Disbiyozis Nedir? Bağırsak Florası Bozulmasının Nedenleri, Belirtileri ve Tedavisi

Dev Bir Ekosistem: Mikrobiyom

Mikrobiyom, vücudumuzda yaşayan mikroorganizmaların ve onların genetik içeriğinin oluşturduğu karmaşık ve dinamik bir ekosistemdir.

Sayılarla mikrobiyom:

• Bakteri sayısı: Bağırsaklarda yaklaşık 40 trilyon bakteri yaşar. Bu sayı, vücudumuzdaki insan hücrelerinin sayısına yakındır.
• Tür çeşitliliği: Sağlıklı bir bağırsakta 1.000'den fazla bakteri türü bulunabilir. Bunların büyük kısmı kalın bağırsakta yaşar.
• Gen sayısı: Bu topluluğun taşıdığı gen sayısı, insan genomunun yaklaşık 100 katıdır.

Mikrobiyom dendiğinde akla ilk olarak bakteriler gelse de bu ekosistem farklı krallıklardan gelen mikroorganizmaların oluşturduğu çok sesli bir korodur:

• Bakteriler: En kalabalık ve en çok çalışılmış gruptur.
• Virom (virüsler ve fajlar): Bakterileri enfekte eden virüslere bakteriyofaj (faj) denir. Fajlar, bağırsaktaki bakteri popülasyonlarını doğal bir "yırtıcı" gibi denetler. Belirli bakteri türlerinin aşırı çoğalmasını engeller, bakteriler arası gen aktarımını ve antibiyotik direncini etkiler. Faj dengesindeki bozulmalar bağırsakta iltihabi süreçlerle ilişkilendirilmektedir.
• Mikobiyom (mantarlar): Sayıca bakterilerden az olsalar da bağışıklık sisteminin eğitiminde ve ekosistemin dengesinde önemli rol oynarlar. Bakteri ve mantarlar arasındaki etkileşim, hastalık yatkınlığını etkiler.
• Arkeler: Bakterilerden evrimsel olarak farklı bir gruptur. En bilinen üyesi Methanobrevibacter smithii'dir.
  • Hidrojeni metan gazına dönüştürerek sindirim verimliliğine katkıda bulunurlar.
  • Aşırı çoğaldıklarında artan metan bağırsak hareketlerini yavaşlatır ve kronik kabızlığa yol açabilir.
  • Bu tablo eskiden "metan baskın SIBO" olarak adlandırılıyordu. Bugün "bağırsakta metanojen aşırı çoğalması" (IMO) olarak tanımlanmaktadır.
  • Arkeler, kısa zincirli yağ asidi dengesi ve safra asidi dönüşümü için diğer mikroorganizmalarla metabolik ortaklıklar kurar.

Mikrobiyal yaşam vücudun hemen her yüzeyinde vardır: ağızdan anüse tüm sindirim kanalı, cilt, solunum yolları, ürogenital bölge ve göz yüzeyi. Ancak yoğunluk ve çeşitlilik bölgeden bölgeye değişir. En zengin ve aktif bölge kalın bağırsaktır. Mide ise asidik ortamı nedeniyle en az mikroorganizma barındıran bölgedir.

Mikrobiyom ile insan arasında simbiyotik bir ilişki vardır. Mikrobiyomun etkisi sindirimin çok ötesine uzanır. Bağışıklık sisteminin gelişimi, sinir sistemi işlevleri, hormonal denge, metabolizma ve davranış bu etki alanları arasındadır.

Bakteriler Bizim İçin Ne Yapar?

Sindirim ve enerji

• Lif sindirimi: İnsan enzimlerinin parçalayamadığı lifler ve kompleks karbonhidratlar bakteriler tarafından parçalanır.
• Kısa zincirli yağ asitleri (KZYA): Lif fermantasyonu sonucu asetat, propiyonat ve bütirat üretilir.
  • Bütirat, kalın bağırsak hücrelerinin (kolonositler) birincil enerji kaynağıdır.
  • KZYA'lar ayrıca iştahı, kan şekerini ve vücudun genel metabolizmasını düzenler.

Mukus, bariyer ve patojenlere karşı koruma

• Mukus tabakası: Mikrobiyom, bağırsağı örten mukus tabakasının üretimine katkıda bulunur. Akkermansia muciniphila, eskiyen mukusu tüketerek yenilenmesini uyarır.
• Bağırsak bariyeri: Mikrobiyom, sıkı bağlantı proteinlerini destekleyerek bağırsak geçirgenliğini düzenler.
• Kolonizasyon direnci: Yararlı bakteriler besin ve yer için rekabet ederek ve antimikrobiyal maddeler üreterek patojenlerin yerleşmesini engeller. Örneğin KZYA'lar ve sekonder safra asitleri C. difficile'nin çoğalmasını baskılar.

Vitamin sentezi

• B grubu vitaminleri ve K vitamini: Bağırsak bakterileri B grubu vitaminlerini (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12) ve K2 vitaminini üretir.
• Emilim bölgesi: Besinlerle alınan B vitaminleri ince bağırsakta emilir. Bakterilerin kalın bağırsakta ürettiği bazı B vitaminleri (tiamin, riboflavin, biyotin, folat) ise kalın bağırsak hücrelerince de kullanılabilir.
• B12 istisnası: B12 yalnızca ince bağırsağın son kısmında emildiği için kalın bağırsaktaki bakterilerin ürettiği B12 vücut tarafından pek kullanılamaz.

Bağırsak-beyin iletişimi

Bağırsak mikrobiyomu, adeta ikinci bir nöroendokrin organ gibi davranır:

• Nörotransmitter üretimi: Bazı bakteriler GABA, dopamin ve noradrenalin gibi sinir ileticilerini veya bunların öncüllerini üretebilir.
• Serotonin: Vücuttaki serotoninin yaklaşık %90'ı bağırsaktaki özel hücrelerde (enterokromafin hücreler) üretilir. Bağırsak bakterileri bu üretimi düzenler. Bağırsak serotonini kan-beyin bariyerini geçmez; ancak bağırsak hareketlerini ve vagus siniri üzerinden beyne giden sinyalleri etkiler.

Bu sinyaller beyne üç yolla iletilir:

1. Sinir yolu: Vagus siniri aracılığıyla doğrudan iletilir.
2. Kan yolu: Kan-beyin bariyerini geçebilen metabolitler ve öncül maddeler kana karışır.
3. Bağışıklık yolu: Mikrobiyal ürünler bağışıklık hücrelerini uyarır ve sitokinler üzerinden dolaylı bir etki oluşur.

Disbiyozis bu iletişimi bozabilir. Depresyon, anksiyete ve uyku bozukluklarıyla ilişkilendirilmektedir. Ayrıntılar için Bağırsak-Beyin Ekseni yazıma bakabilirsiniz.

Bağışıklık düzeni ve enflamasyon kontrolü

• Bağışıklık eğitimi: Mikrobiyom, bağırsakla ilişkili lenfoid doku (GALT) aracılığıyla bağışıklık sistemini eğitir.
  • Bağışıklık reseptörleri (TLR) ile etkileşir.
  • Koruyucu IgA antikorlarının üretimini uyarır.
  • Bağışıklığı yatıştıran düzenleyici T (Treg) hücrelerini destekler.
• Enflamasyonun dengelenmesi: Faecalibacterium prausnitzii gibi yararlı bakteriler, enflamatuar sitokinleri azaltıp enflamasyonu baskılayan IL-10'u artırır.

Safra asidi dengesi ve metabolitler

• Sekonder safra asitleri: Bazı bakteriler (örneğin Clostridium scindens), karaciğerden gelen primer safra asitlerini sekonder safra asitlerine dönüştürür. Sekonder safra asitlerinin görevleri şunlardır:
  • Koruma: C. difficile ve diğer fırsatçı patojenlerin yerleşmesini engeller.
  • Metabolizma: FXR ve TGR5 reseptörleri üzerinden GLP-1 salgısını artırır, insülin duyarlılığını iyileştirir ve yağ metabolizmasını düzenler.
• Disbiyozisin etkisi: Disbiyozisde bu dönüşüm bozulur. Patojenlerin çoğalması kolaylaşır, insülin direnci ve karaciğer yağlanması riski artabilir.
• Zararlı metabolitler: KZYA'lar koruyucu etki gösterirken, bazı mikrobiyal ürünler ters yönde etki eder. TMA/TMAO ve LPS; metabolik endotoksemi, insülin direnci ve kronik enflamasyon yoluyla kalp-damar ve metabolik sistemi olumsuz etkileyebilir.

İlaç ve kimyasal metabolizması

• Bağırsak bakterileri, bazı ilaçları kimyasal olarak dönüştürerek etkinliklerini ve yan etkilerini değiştirebilir.
• Çeşitli yabancı kimyasalların (ksenobiyotikler) dönüşümünde rol oynarlar.
• Bazı bakterilerin ağır metalleri bağlayabildiği gösterilmiştir.

Hormonal, epigenetik ve sirkadiyen etkiler

• Estrobolom: Mikrobiyomun östrojen metabolizmasını düzenleyen kısmına estrobolom denir. Östrojenin bağırsaktan geri emilimini etkileyerek hormonal dengeyi şekillendirir.
• Epigenetik etkiler: Mikrobiyom, özellikle bütirat gibi metabolitler aracılığıyla genlerin çalışma biçimini etkileyebilir. Bu etki özellikle erken çocuklukta bağışıklık ve sinir sistemi gelişimi açısından önemlidir.
• Sirkadiyen ritim: Bağırsak bakterilerinin aktivitesi gün içinde ritmik olarak değişir. Bu ritim uyku ve metabolizmayla uyum içindedir.

Bağırsağımızda Kimler Yaşıyor?

Bağırsaktaki bakterilerin büyük çoğunluğu dört ana filuma aittir. (Parantez içinde 2021'den beri kullanılan yeni bilimsel adlar verilmiştir.)

• Firmicutes (Bacillota):
  • Lactobacillus, Bacillus, Clostridium, Enterococcus, Ruminococcus, Faecalibacterium ve Roseburia gibi cinsleri içerir.
  • Lifleri fermente ederek bütirat üretiminin önemli bir bölümünü sağlarlar.
  • Bu grupta hem çok yararlı türler hem de C. difficile gibi fırsatçı patojenler bulunur.
• Bacteroidetes (Bacteroidota):
  • Bacteroides, Prevotella, Alistipes ve Parabacteroides gibi cinsleri içerir.
  • Kompleks polisakkaritleri parçalar ve propiyonat üretir.
• Actinobacteria (Actinomycetota):
  • En bilinen üyesi Bifidobacterium'dur.
  • Anne sütüyle desteklenen erken yaşam kolonizasyonunda ve bağışıklık toleransının gelişiminde kritik rol oynar.
  • Bazı B vitaminlerinin üretimine katılır.
• Proteobacteria (Pseudomonadota):
  • Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella ve Pseudomonas gibi cinsleri içerir.
  • Sağlıklı bağırsakta küçük bir oranda bulunurlar. Oranlarının artması disbiyozis ve enflamasyonun önemli bir işareti olarak kabul edilir.
• Verrucomicrobia (Verrucomicrobiota): Bu filumun en bilinen üyesi Akkermansia muciniphila'dır.

Önemli işlevsel gruplar:

• KZYA üreticileri: Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale, Roseburia ve Ruminococcus türleri.
• Mukus yenileyici: Akkermansia muciniphila.
• Koruyucu türler: F. prausnitzii'nin azalması, enflamatuar bağırsak hastalıkları, İBS ve çölyak hastalığı ile ilişkilendirilmiştir.
• Patojenlere karşı koruma: Bifidobacterium türleri ürettikleri asetatla patojenlerin etkisini baskılar.

Mikrobiyomun Yaşam Boyu Gelişimi: Doğumdan Yaşlılığa

Doğum ve bebeklik

• Vajinal doğum: Bebek, annenin vajinal florasındaki Lactobacillus ve Prevotella türleriyle tanışır.
• Sezaryen doğum: Cilt ve çevre kaynaklı Staphylococcus ve Corynebacterium türleri baskın hale gelir. Sezaryenle doğum, bazı çalışmalarda daha düşük bakteri çeşitliliği ve astım, alerji ve obezite riskinde hafif artışla ilişkilendirilmiştir.
• Anne sütü: İçerdiği oligosakkaritlerle Bifidobacterium çoğalmasını destekler ve bağışıklığı eğitir.

Erken çocukluk

• Kritik dönem: İlk üç yıl, bakteri çeşitliliğinin ve bağışıklık temellerinin oluştuğu kritik dönemdir.
• Ek gıdaya geçiş: Katı gıdaların, özellikle liflerin beslenmeye eklenmesiyle Bifidobacterium baskınlığı yerini daha karmaşık Bacteroidetes ve Firmicutes topluluklarına bırakır.
• Çevre: Doğada zaman geçirmek, toprakla temas, evcil hayvanlarla ve kardeşlerle büyümek bakteri çeşitliliğini artırır. Bu durum alerji ve astım riskinin azalmasıyla ilişkilidir.
• Antibiyotikler: Bu dönemde tekrarlayan geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, ileride obezite, astım ve bazı otoimmün hastalık risklerinde artışla ilişkilendirilmiştir.
• Kişiye özgü flora: Yaklaşık 3–5 yaş civarında mikrobiyota yetişkin profiline yaklaşır ve kişiye özgü bir "mikrobiyal parmak izi" belirginleşir.

Ergenlik

• Cinsiyete özgü farklılaşma: Çocuklukta kız ve erkeklerin mikrobiyomu birbirine benzer. Ergenlikte artan östrojen ve testosteron, cinsiyete özgü farklılaşmaları başlatır. Estrobolom bu dönemde aktif bir rol üstlenir.
• Akne: Artan androjenler cildin yağ üretimini artırır. Bağırsak kaynaklı sistemik enflamasyon ve Batı tipi beslenme akneyi şiddetlendirebilir.
• Beyin gelişimi: Ergenlik, beyin gelişiminin hassas dönemlerinden biridir. Bağırsak-beyin ekseninin bu dönemdeki duygu durumu ve stres yanıtı üzerindeki etkisi araştırılmaktadır.

Yetişkinlik ve yaşlılık

Yetişkinlikte nispeten kararlı olan mikrobiyom, yaşlılıkta yeniden değişmeye başlar:

• Çeşitlilik kaybı: Tür zenginliği azalır ve ekosistem enfeksiyonlara karşı daha savunmasız hale gelir.
• Yararlı türlerin azalması: Faecalibacterium prausnitzii ve Bifidobacterium türleri azalır.
• Fırsatçı türlerin artışı: Proteobacteria ve diğer fırsatçı türlerin oranı artar.

Bu değişikliklerin başlıca nedenleri şunlardır:

• Liften fakir beslenme ve yetersiz kalori alımı
• Çoklu ilaç kullanımı
• Azalan fiziksel aktivite
• Bağışıklık sisteminin yaşlanması
• Azalan mide asidi
• Ağız hijyeninin bozulması ve diş kaybı
• Hastane ve bakımevi yatışları

Bu dengesizlik bağırsak geçirgenliğini artırır. Kana sızan bakteriyel moleküller (LPS) bağışıklık sistemini sürekli düşük yoğunluklu bir alarm durumunda tutar (inflammaging). Bu süreç damar sertliği, insülin direnci ve bilişsel gerileme ile ilişkilendirilmektedir. Bilişsel gerileme açısından Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı öne çıkar.

Disbiyozis Nedir?

Disbiyozis, mikrobiyomun sağlıklı dengesinden sapmasıdır. Kelime anlamıyla eubiyozis "iyi ve dengeli yaşam", disbiyozis ise "bozuk ve dengesiz yaşam" demektir.

Disbiyozisin üç temel özelliği vardır:

1. Tür çeşitliliğinin azalması
2. Yararlı bakterilerin kaybı
3. Zararlı olabilecek bakterilerin (patobiontlar) baskın hale gelmesi

Anna Karenina ilkesi: Tolstoy'un ünlü sözünü hatırlayın: "Bütün mutlu aileler birbirine benzer; her mutsuz ailenin mutsuzluğu ise kendine özgüdür." Mikrobiyomda da durum benzerdir. Sağlıklı mikrobiyomlar birbirine benzerken, disbiyotik mikrobiyomlar kişiden kişiye farklılık gösterir.

Disbiyozis farklı biçimlerde ortaya çıkabilir:

• Zararlı bakterilerin çoğalması: Enflamasyonu tetikler.
• Yararlı bakterilerin azalması: Koruyucu işlevler kaybolur.
• Bazı türlerin aşırı çoğalması: Gaz, pH dengesizliği ve bağırsak hareketlerinde bozulmaya yol açar.

Azalanlar:

• Bütirat üreten Faecalibacterium prausnitzii ve Roseburia
• Mukus tabakasını güçlendiren Akkermansia muciniphila
• Koruyucu Bifidobacterium ve Lactobacillus türleri

Artanlar:

• E. coli ve Klebsiella gibi enflamasyon artırıcı türleri içeren Enterobacteriaceae ailesi
• Clostridioides difficile (2016'da genetik farklılıkları nedeniyle Clostridium cinsinden ayrılmıştır), Enterococcus faecalis ve Campylobacter gibi patojenler
• Ağız kaynaklı Fusobacterium nucleatum ve Porphyromonas gingivalis
• Mukus tabakasını yıkan Ruminococcus gnavus

Bu mikroorganizmaların artışı, bağırsakta oksijen düzeyinin yükselmesiyle birlikte "enflamatuar bir ortam" yaratır ve sistemik hastalıklara zemin hazırlar.

Disbiyozis Nasıl Gelişir? Tetikleyici Faktörler

Disbiyozis çoğu zaman yaşamın erken dönemlerinden itibaren biriken çevresel, fizyolojik ve ilaca bağlı faktörlerin sonucunda gelişen sessiz bir süreçtir.

1. İlaçlar

Antibiyotikler

Mikrobiyom üzerinde en güçlü etkiye sahip ilaç grubudur.

• Genel etki: Tür çeşitliliğini azaltır ve kolonizasyon direncini düşürür. Patojenlerin yerleşmesine zemin hazırlar.
• Kısa dönemli etkiler: Antibiyotiğe bağlı ishal ve C. difficile enfeksiyonu.
• Uzun dönemli etkiler: Özellikle çocukluk çağındaki maruziyet, obezite, astım, alerji ve enflamatuar bağırsak hastalıkları riskinde artışla ilişkilidir.
• Nöropsikiyatrik bağlantılar: Büyük nüfus çalışmalarında antibiyotik kullanım sayısı arttıkça duygudurum bozuklukları, şizofreni ve DEHB riskinin de arttığı bildirilmiştir. Bu ilişkinin ne kadarının antibiyotikten, ne kadarının enfeksiyonun kendisinden kaynaklandığı henüz net değildir.

Antibiyotik dışı ilaçlar

• Proton pompası inhibitörleri (PPİ): Mide asidini azaltarak ağız bakterilerinin (Streptococcus, Rothia) bağırsağa ulaşmasını ve patojenlerin çoğalmasını kolaylaştırır. SIBO'nun en önemli risk faktörlerinden biridir.
• Metformin: Diyabet tedavisinde kullanılan bu ilaç mikrobiyomu belirgin biçimde değiştirir. Bu değişikliklerin bir kısmı ilacın kan şekerini düşürücü etkisine katkıda bulunurken, bir kısmı da gaz ve ishal gibi yan etkilerden sorumludur.
• NSAİİ (ağrı kesiciler): Bağırsak mukozasına doğrudan zarar vererek florayı ve bariyer bütünlüğünü bozar.
• SSRI grubu antidepresanlar: Bazı SSRI'ların (özellikle fluoksetin) laboratuar ortamında antibakteriyel etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Bu ilaçlar bağırsak hareketlerini de değiştirerek mikrobiyomun yapısını etkileyebilir.
• Antipsikotikler: Olanzapin ve risperidon gibi ilaçların mikrobiyomu değiştirdiği gösterilmiştir. Bu değişikliklerin, bu ilaçlara bağlı kilo artışı ve metabolik yan etkilere katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
• Opioidler: Bağırsak hareketlerini yavaşlatarak bakteri popülasyonunu dolaylı olarak etkiler.
• Uzun süreli kortikosteroidler: Bağışıklık sistemini baskılayarak, normalde kontrol altında tutulan fırsatçı mikroorganizmaların çoğalmasına zemin hazırlayabilir. Bu mikroorganizmalar arasında kandida türleri ve Enterobacteriaceae sayılabilir.
• Laksatifler: Sık kullanımları bağırsak florasını değiştirebilir.

2. Erken Yaşam

• Doğum şekli ve emzirme: Yukarıda anlatıldığı gibi, doğum şekli ve emzirme süresi mikrobiyomun temellerini atar.
• Erken antibiyotik maruziyeti: Gelişmekte olan bağışıklık sistemini olumsuz etkileyebilir.

3. Beslenme ve Yaşam Tarzı

• Batı tipi beslenme: Lif ve polifenol eksikliği; rafine karbonhidrat, şeker ve doymuş yağ fazlalığı zararlı türleri artırır ve bağırsak geçirgenliğini tetikler.
• Lif ve bitkisel çeşitlilik eksikliği: Yetersiz sebze, meyve, baklagil, tohum ve kuruyemiş tüketimi yararlı bakterilerin "aç kalmasına" yol açar.
• Gıda katkı maddeleri: Emülgatörler ve bazı yapay tatlandırıcılar mukus tabakasına ve bakteri dengesine zarar verebilir.
• Toksik maruziyetler: Sigara, aşırı alkol, pestisit kalıntıları ve mikroplastikler bakteri dengesini bozabilir.
• Hareketsizlik ve doğadan kopuş: Fiziksel aktivite azlığı ve doğayla temasın azalması bakteri çeşitliliğini düşürür.
• Kronik stres: Stres hormonları bağırsak hareketlerini, mukus üretimini ve bağırsak bağışıklığını değiştirir.
• Hijyen: Kötü ağız hijyeni kadar aşırı steril yaşam koşulları da bakteri çeşitliliğini olumsuz etkileyebilir.
• Sirkadiyen ritim: Vardiyalı çalışma, yetersiz uyku ve gece geç saatte yemek, bağırsak-beyin eksenini ve bakteri dengesini bozar.

4. Pankreas Yetmezliği

Pankreas yeterli sindirim enzimi üretemediğinde (ekzokrin pankreas yetmezliği), sindirim ve emilim bozulur. Bu durumu değerlendirmek için en sık kullanılan test, dışkıda pankreatik elastaz ölçümüdür.

• Sindirilmemiş protein: Normalde ince bağırsakta parçalanması gereken proteinler kalın bağırsağa ulaşır. Burada proteinleri fermente eden (proteolitik) bakteriler için besin kaynağı olur. Bu bakteriler amonyak, hidrojen sülfür ve fenoller gibi zararlı yan ürünler üretir; bunlar mukozaya zarar vererek enflamasyonu artırır.
• SIBO riski: Pankreas enzimleri ince bağırsaktaki bakterileri denetleyen bir etkiye de sahiptir. Enzim düzeyi düştüğünde SIBO riski artar.
• Vitamin eksiklikleri: Pankreas yetmezliği yağ sindirimini bozar (steatore). Bu da A, D, E ve K gibi yağda eriyen vitaminlerin emilimini azaltır.

5. Fizyolojik Değişimler

• Hormonal değişimler: Gebelik ve menopoz, estrobolomun yapısını değiştirebilir.
• Yaşlanma: Azalan mide asidi, safra salgısı ve bağırsak hareketleri patojenlerin yerleşmesini kolaylaştırır.

Disbiyozis Bağırsaklarla Sınırlı Değildir

Disbiyozis bugün yalnızca bağırsakla sınırlı bir bozukluk olarak değil, tüm vücudu etkileyen sistemik bir dengesizlik olarak kabul edilmektedir.

Uzak Organlara Etki Yolları

Bağırsaktaki disbiyozis uzak organları üç ana yolla etkiler:

1. Artmış bağırsak geçirgenliği: Bariyer zayıflayınca bakteriyel bileşenler (LPS gibi) kana karışır ve sistemik enflamasyonu tetikler.
2. Metabolit değişimleri: Yararlı KZYA'ların üretimi azalırken TMA/TMAO gibi zararlı olabilecek metabolitler artar.
3. Sistemik enflamasyon: Mikrobiyomun bağışıklık eğitimi işlevi bozulduğunda kronik, düşük dereceli enflamasyon tüm organlara yayılır.

Organ Eksenleri

Bağırsak, uzak organlarla "eksen" adı verilen çift yönlü iletişim kanalları üzerinden haberleşir.

• Bağırsak-beyin ekseni:
  • Sinir, kan ve bağışıklık yolları üzerinden çalışır.
  • Disbiyozis halinde vagus siniri üzerinden beyne giden "tehlike" sinyalleri artabilir.
  • Kan-beyin bariyeri zayıflayabilir ve nöroenflamasyon gelişebilir.
  • Ağız florası da bu eksene dahildir; diş eti hastalığına yol açan bakteriler sistemik enflamasyonu artırabilir.
• Bağırsak-karaciğer ekseni:
  • Karaciğer, bağırsaktan gelen kana doğrudan maruz kaldığı için bakteriyel toksinlerden ilk etkilenen organdır.
  • Bu durum karaciğerde enflamasyon ve yağlanma süreçlerini başlatabilir.
  • Bağırsak bakterilerinin ürettiği TMA, karaciğerde damar sağlığıyla ilişkili TMAO'ya dönüşür.
• Bağırsak-akciğer ekseni:
  • Bağırsakta üretilen KZYA'lar kan yoluyla akciğerlere ulaşarak enflamasyona karşı koruma sağlar.
  • Disbiyozis bu korumayı zayıflatarak astım ve alerjik duyarlılığı artırabilir.
  • Erken yaşamda düşük bakteri çeşitliliği çocukluk çağı astımı riskiyle ilişkilidir.
  • Hayvan çalışmalarında bağırsak florasının solunum yolu enfeksiyonlarına karşı direnci etkilediği gösterilmiştir.
• Bağırsak-cilt ekseni:
  • Kana karışan bakteriyel toksinler ve enflamatuar sitokinler cilde ulaşabilir.
  • Akne, egzama ve sedef gibi tablolarda bağırsak florası değişiklikleri bildirilmiştir.
• Bağırsak-göz ekseni:
  • Kuru göz ve konjonktivit: Bağırsak florasındaki değişikliklerin kuru göz sendromu ve tekrarlayan konjonktivitle ilişkili olabileceği araştırılmaktadır.
  • Üveit: Bazı otoimmün göz hastalıklarında, özellikle HLA-B27 ile ilişkili üveitte, bağırsak florasının rol oynadığı düşünülmektedir.
  • Maküler dejenerasyon: Bağırsak kaynaklı enflamasyon ve metabolitlerin bu hastalıktaki rolü araştırılmaktadır. Liften zengin, Akdeniz tipi beslenmenin koruyucu olabileceği düşünülmektedir.
• Bağırsak-ürogenital eksen:
  • Bağırsak, ürogenital mikrobiyom için bir rezervuar görevi görür. Bağırsaktaki bakteriler vajina ve idrar yollarına geçebilir; tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonlarının önemli bir kaynağı budur.
  • Disbiyozis koruyucu Lactobacillus havuzunu azaltarak bakteriyel vajinoz, kandida ve idrar yolu enfeksiyonu riskini artırabilir.
• Bağırsak-yağ dokusu ekseni: Kana karışan LPS, yağ dokusunda kronik düşük dereceli enflamasyonu tetikler. Bu süreç metabolik endotoksemi olarak adlandırılır ve insülin duyarlılığını bozar.

Disbiyozisin İşlevsel Sonuçları

Disbiyozis geliştiğinde yalnızca yararlı bakterileri değil, onların ürettiği ve vücudumuz için gerekli olan maddeleri de kaybederiz.

1. Kısa Zincirli Yağ Asidi Üretiminin Azalması

Kısa zincirli yağ asitleri insan hücreleri tarafından üretilemez. Bağırsak bakterilerinin lifleri fermente etmesiyle oluşurlar.

• Bağırsakta: Bağırsak hareketlerini düzenler, enflamasyonu önler ve bağırsak duvarının bütünlüğünü korurlar.
• Beyinde: Hayvan çalışmalarında bütiratın kan-beyin bariyerini koruduğu ve beyindeki bağışıklık hücrelerinin aşırı tepkisini baskıladığı gösterilmiştir.
• Nöroplastisite: KZYA'ların BDNF düzeylerini destekleyebileceği düşünülmektedir.
• Eksikliğinde: Bağırsak hareketlerinde bozulma, kronik enflamasyon, beyin sisi, kaygı ve uyku bozukluklarıyla ilişkilendirilmektedir.

2. Triptofan Metabolizması

Triptofan bağırsakta üç ana yola ayrılır. Hangi yolun baskın olacağını mikrobiyom dengesi ve enflamasyon düzeyi belirler:

1. İndol yolu: Bazı yararlı bakteriler triptofandan indol türevleri üretir. Bu türevler AhR reseptörünü uyararak sıkı bağlantıları güçlendirir ve bağırsak bariyerini korur.
2. Serotonin yolu: Bağırsak hücreleri triptofandan serotonin üretir. Bu serotonin bağırsak hareketlerini, bağırsak-beyin iletişimini ve mukozal onarımı destekler.
3. Kinürenin yolu: Enflamasyon veya kronik stres durumunda öne çıkar. Bu yolun bazı ürünleri nöroenflamasyon, beyin sisi ve depresyonla ilişkilendirilmektedir.

Disbiyozis halinde indol üretimi azalır, kinürenin yoluna yönelim artar. Sonuçta bağırsak geçirgenliği, ruh hali ve uyku bozuklukları ile sistemik enflamasyon olumsuz etkilenebilir.

3. GABA Sentezi

GABA, sinir sisteminin ana sakinleştirici ileticisidir. Bazı bağırsak bakterileri GABA üretebilir:

• Bifidobacterium türleri
• Lactobacillus brevis, L. plantarum ve L. paracasei

Hayvan çalışmalarında bu bakterilerin vagus siniri üzerinden kaygı benzeri davranışları azalttığı gösterilmiştir. Bağırsakta üretilen GABA'nın beyne doğrudan geçip geçmediği ise henüz net değildir.

4. Vitamin ve Mineral Dengesi

Vitaminler

Bağırsak bakterileri, öğünler arasında sürekli düşük düzeyde vitamin üreterek hem bağırsak hücrelerini hem de vücudun bazal ihtiyaçlarını destekleyebilir. Bu üretimin vücuttaki vitamin düzeylerine ne kadar katkıda bulunduğu vitamine göre değişir ve hâlâ araştırılmaktadır.

• B1 (tiamin), B2 (riboflavin) ve B3 (niasin): Karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında enerji üretimi için zorunludur. Mitokondrilerin düzgün çalışması için gereklidir.
• B5 (pantotenik asit): Koenzim A'nın yapı taşıdır. Yağ asidi metabolizması, stres hormonlarının sentezi ve sinir iletisinde kullanılan asetilkolinin üretimi için gereklidir.
• B6 (piridoksin): Serotonin, dopamin ve GABA sentezinde kofaktördür. Eksikliği ruh hali, kaygı ve ağrı eşiğini olumsuz etkileyebilir.
• B7 (biyotin): Enerji metabolizmasında ve yağ asidi sentezinde rol oynar. Eksikliği saç dökülmesi, tırnak kırılması, ciltte pullanma ve yorgunlukla kendini gösterebilir.
• B9 (folat):
  • Özellikle Bifidobacterium türleri tarafından üretilir.
  • DNA sentezi ve hücre bölünmesi için gereklidir.
  • Kalın bağırsakta üretilen folat, bağırsak hücrelerinin yenilenmesini yerel olarak destekler.
• B12 (kobalamin):
  • B12 yalnızca ince bağırsağın son kısmında emilir. Bu nedenle kalın bağırsakta bakterilerin ürettiği B12 vücut tarafından pek kullanılamaz.
  • SIBO durumunda ince bağırsağa yerleşen bakteriler, besinlerle alınan B12'yi emilmeden önce tüketir. Beslenmede yeterli B12 olsa bile eksiklik, buna bağlı nöropati, kansızlık ve beyin sisi gelişebilir.
  • SIBO'da kan folat düzeyi ise bazen yüksek çıkabilir, çünkü bu bakteriler folat üretebilir.
• K2 vitamini (menakinonlar):
  • Kaynaklar: K1 yeşil yapraklı sebzelerde bulunur. K2 ise fermente besinlerde (özellikle natto), hayvansal gıdalarda ve bağırsak bakterilerinin ürettiği formlarda bulunur.
  • Görevi: Kalsiyumun damarlar yerine kemiklere yönlendirilmesinde rol oynar.
  • Bağırsak üretiminin katkısı: Bağırsak bakterilerinin ürettiği K2'nin vücuttaki K vitamini düzeyine katkısı tartışmalıdır.

Mineraller

Sağlıklı bir bağırsak florası mineral emilimini destekler. Disbiyozis ise enflamasyon ve bariyer hasarı yoluyla emilimi bozar.

• Magnezyum: Bağırsak hasarı magnezyum emilimini azaltır. Magnezyum eksikliği kas krampları, kaygı ve uyku bozukluklarına yol açabilir.
• Çinko: Bağırsak hücreleri arasındaki sıkı bağlantıların onarımı için gereklidir. Eksikliği hem bağırsak geçirgenliğini artırır hem de bağışıklığı zayıflatarak kandida gibi fırsatçı mikroorganizmaların çoğalmasını kolaylaştırır.
• Demir: Kronik enflamasyonda vücut, hepsidin hormonu aracılığıyla demir emilimini kısıtlar. Ayrıca bazı patojenler demiri kendi çoğalmaları için kullanır.

5. Seramid ve Yağ Metabolizması

Bazı bağırsak bakterileri, vücudun seramid adı verilen yağ moleküllerinin dengesini etkiler. Yüksek seramid düzeyleri insülin direnci ve karaciğer yağlanmasıyla ilişkilendirilmektedir.

6. Safra Asidi Dönüşümü

Disbiyozis, primer safra asitlerinin sekonder safra asitlerine dönüşümünü bozar. Bu da hem sindirimi hem de kolesterol ve şeker metabolizmasını etkiler.

Disbiyozis Hangi Hastalıklarla İlişkilidir?

Aşağıdaki hastalıklarda disbiyozis bilimsel çalışmalarda gösterilmiştir. Ancak çoğu durumda disbiyozisin hastalığın nedeni mi, sonucu mu, yoksa ikisi birden mi olduğu henüz tam olarak bilinmemektedir.

Sindirim Sistemi Hastalıkları

• Bebek koliği:
  • Gazlı bebeklerin dışkısında E. coli ve Klebsiella daha fazla bulunur.
  • Anne sütüyle beslenen kolikli bebeklerde Lactobacillus reuteri DSM 17938 suşunun ağlama süresini azalttığı gösterilmiştir.
  • Kolikli bebeklerde ve ailelerinde alerjik hastalıklar daha sık görülür.
• İrritabl Bağırsak Sendromu (İBS): Bakteri çeşitliliğinin azalması ve zararlı türlerin artışı, bağırsak hareketlerini ve ağrı algısını etkileyebilir.
• Kabızlık ve ishal:
  • Yararlı bakterilerin ve KZYA'ların azalması bağırsak hareketlerini yavaşlatabilir.
  • Patojenlerin baskın hale gelmesi ise ishale yol açabilir.
• Çölyak hastalığı:
  • İkinci tetikleyici: Genetik yatkınlığı (HLA-DQ2/DQ8) olan kişilerde gluten tüketimiyle tetiklenen otoimmün bir hastalıktır. Genetik yatkınlık tek başına yeterli değildir; disbiyozisin hastalığın başlangıcında ve seyrinde "ikinci tetikleyici" rolü oynadığı düşünülmektedir.
  • Flora değişiklikleri: Çölyak hastalarında Bifidobacterium azalırken Bacteroides ve Enterobacteriaceae artar. Glutensiz diyete rağmen bu dengesizlik tam olarak düzelmeyebilir.
  • Gluten sindirimi: Bazı yararlı bakteriler gluten peptitlerini daha az zararlı parçalara ayırabilir. Bazı patojenler ise daha fazla enflamatuar yanıt oluşturan peptitler üretebilir.
  • Geçirgenlik: Disbiyozis zonulin salınımını artırarak bağırsak geçirgenliğine yol açar. Bu da gluten peptitlerinin bağışıklık sistemiyle temasını kolaylaştırır.
• Crohn hastalığı:
  • Ağızdan anüse kadar sindirim kanalının herhangi bir yerini tutabilen kronik enflamatuar bir hastalıktır.
  • Karın ağrısı, ishal, kanama, kilo kaybı ve yorgunluk sık görülür. Darlık, apse ve fistül gibi komplikasyonlar gelişebilir.
  • Genetik yatkınlık, bağışıklık düzensizliği ve çevresel faktörler (sigara, antibiyotikler, işlenmiş gıdalar) rol oynar. Bakteri çeşitliliğinin azalması ve bazı türlerin (Fusobacteriaceae, E. coli) artışı Crohn profiliyle ilişkilendirilmiştir.
• Ülseratif kolit:
  • Yalnızca kalın bağırsağı tutan, bağışıklık aracılı kronik enflamatuar bir hastalıktır.
  • Kolon kanseri riski, hastalık süresi ve tutulumun yaygınlığıyla birlikte artar.
  • Roseburia ve Faecalibacterium gibi bütirat üreticileri azalırken E. coli ve Klebsiella gibi türler artar.
  • Mantar-bakteri etkileşimleri de önemlidir. S. boulardii yararlı etkiler gösterirken, C. albicans enflamasyonu artırabilir.

Metabolik Hastalıklar

• Karaciğer yağlanması (MASLD):
  • Disbiyozis, metabolik disfonksiyonla ilişkili yağlı karaciğer hastalığının (eski adıyla NAFLD) hem gelişiminde hem ilerlemesinde rol oynar.
  • Başlıca mekanizmalar şunlardır: artmış bağırsak geçirgenliği ve LPS geçişi, zararlı mikrobiyal metabolitler (TMAO, bağırsakta üretilen alkol), KZYA azalması ve safra asidi dönüşümünün bozulması.
  • Diyet ve mikrobiyomu hedefleyen müdahaleler bu süreci olumlu etkileyebilir.
• Tip 2 diyabet ve insülin direnci: Disbiyozis birkaç yolla diyabet riskini artırabilir:
  • KZYA kaybı: Propiyonat ve bütirat eksikliği, insülin salınımını destekleyen GLP-1 hormonunun salgısını azaltır.
  • Metabolik endotoksemi: Bariyer bozulunca LPS kana sızar. Kronik düşük dereceli enflamasyon insülin sinyalini bozar.
  • Vitamin eksiklikleri: B vitaminlerinin eksikliği hücrelerin enerji üretimini ve glukoz kullanımını olumsuz etkileyebilir.
• Obezite:
  • Hayvan çalışmaları: Obez bireylerden alınan bağırsak florası mikropsuz farelere nakledildiğinde, bu fareler daha fazla yağ depolamıştır. Bu bulgu, obezitenin önemli bir mikrobiyal bileşeni olduğunu düşündürmektedir.
  • Çeşitlilik kaybı: Obez bireylerde bakteri çeşitliliği genellikle azalmıştır. Koruyucu Bifidobacterium türleri düşük bulunur.
  • IgA ve endotoksemi:
    • IgA, bağırsak yüzeyindeki ana antikordur ve bakterilerin bağırsak duvarına yapışmasını engeller.
    • Yüksek yağlı ve işlenmiş gıdalarla beslenme IgA üretimini baskılayabilir. IgA kalkanı zayıfladığında bakteriyel parçalar (LPS) kana karışır.
    • LPS, bağışıklık sistemindeki TLR4 reseptörünü uyararak karaciğer, kas ve yağ dokusunda kronik enflamasyonu tetikler. Bu da insülin direncini derinleştirir.
  • Treg dengesi: Disbiyozisde düzenleyici T hücrelerinin eğitimi aksar ve yağ dokusu sürekli iltihap sinyalleri gönderen aktif bir dokuya dönüşür.

Nörolojik ve Psikiyatrik Hastalıklar

• Depresyon:
  • Disbiyozis ve enflamasyon, triptofanın serotonin yerine kinürenin yoluna sapmasına yol açabilir.
  • Kana sızan LPS beyindeki bağışıklık hücrelerini uyararak "sessiz bir yangın" (nöroenflamasyon) başlatabilir.
  • Depresyonu olan kişilerde bağırsak florası değişiklikleri gösterilmiştir.
• Anksiyete:
  • GABA üreten bakterilerin azalması ve vagus siniri üzerinden beyne giden "tehlike" sinyallerinin artması kaygıyla ilişkilendirilmektedir.
  • Bu bağlantı büyük ölçüde hayvan çalışmalarına dayanmaktadır.
• Otizm spektrum bozukluğu:
  • Otizmli çocuklarda sindirim sorunları ve bağırsak florası değişiklikleri sık görülür.
  • Yaşamın ilk 1000 gününde (doğum şekli, beslenme, antibiyotikler) gelişen disbiyozisin beyin gelişimini etkileyebileceği düşünülmektedir.
  • Ancak bu ilişkinin neden-sonuç yönü henüz net değildir.
• Alzheimer hastalığı:
  • Disbiyozis kaynaklı sistemik enflamasyonun amiloid plaklarının birikimini hızlandırabileceği düşünülmektedir.
  • Diş eti hastalığına yol açan Porphyromonas gingivalis bakterisi ve ürettiği enzimler (gingipainler), Alzheimer hastalarının beyin dokusunda saptanmıştır. Bu bakteriyi hedefleyen bir ilaçla yapılan klinik çalışma ise beklenen sonucu vermemiştir. Konu araştırılmaya devam etmektedir.
• Parkinson hastalığı:
  • Güncel bir teoriye göre Parkinson hastalığı bazı hastalarda bağırsakta başlıyor olabilir.
  • Bağırsaktaki enflamasyon, alfa-sinüklein proteininin hatalı katlanmasına yol açabilir. Bu protein vagus siniri üzerinden beyin sapına ilerleyebilir.
  • Kabızlık gibi bağırsak yakınmaları, motor belirtilerden yıllar önce başlayabilir.

Ağrı ve Yorgunluk Sendromları

Bu hastalık grubunda beynin ve omuriliğin ağrı sinyallerini işleme biçimi bozulur (merkezi duyarlılık artışı). Disbiyozis, geçirgen bağırsak ve geçirgen beyin üzerinden sinir sistemini sürekli alarm durumunda tutarak bu tabloyu derinleştirebilir.

• Mast hücreleri ve histamin: Disbiyozis bağırsaktaki mast hücrelerini uyararak histamin salınımına yol açabilir. Bu da migren ataklarını tetikleyebilir ve ağrı duyarlılığını artırabilir.
• Magnezyum eksikliği: Disbiyozis magnezyum emilimini bozar. Magnezyum eksikliği hem migren hem de yaygın kas ağrılarının önemli "sessiz" nedenlerinden biridir.
• Migren:
  • Bağırsaktan kana sızan LPS, trigeminal sinir uçlarını uyararak nörojenik enflamasyonu tetikleyebilir.
  • Serotonin dengesindeki değişiklikler ve vagus siniri üzerinden gelen sinyaller ağrı eşiğini etkileyebilir.
• Fibromiyalji:
  • Merkezi duyarlılık artışıyla karakterize kronik ve yaygın bir ağrı sendromudur.
  • Fibromiyalji hastalarında bütirat üreten bakterilerin azaldığı ve bağırsak florasının değiştiği gösterilmiştir.
  • Disbiyozis kaynaklı enflamasyon beyindeki bağışıklık hücrelerini aktive ederek normalde ağrılı olmayan dokunuşların bile ağrı olarak algılanmasına (allodini) katkıda bulunabilir.
• Kronik yorgunluk sendromu:
  • Mikrobiyom kaynaklı vitamin eksiklikleri ve sürekli bağışıklık aktivasyonu, mitokondrilerin enerji üretimini zayıflatabilir.
  • Kronik yorgunluk sendromunda bağırsak florası değişiklikleri gösterilmiştir.

Alerji ve Astım

Mikrobiyom, bağışıklık sisteminin "öğretmeni" gibidir. Sağlıklı bir flora, bağışıklık hücrelerine neyin zararsız (besinler, polenler), neyin zararlı (patojenler) olduğunu öğretir.

• Astım: Bakteri çeşitliliği azaldığında bağışıklık sistemi zararsız maddelere aşırı tepki verebilir ve hava yollarında hassasiyet gelişebilir.
• Alerjiler: Disbiyozis düzenleyici T hücrelerini azaltır. Bağışıklık toleransı düşer ve polen, toz veya hayvan tüyüne karşı alerjiler gelişebilir.

Besin Duyarlılıkları

Disbiyozis bağırsak hücreleri arasındaki sıkı bağlantıları gevşetebilir. Tam sindirilmemiş besin parçaları dolaşıma geçer ve bağışıklık sistemi bunlara karşı uyarılabilir.

IgG testleri hakkında: Besinlere karşı IgG antikorlarını ölçen testler yaygın olarak "besin intoleransı testi" adıyla sunulmaktadır. Ancak IgG antikorları çoğunlukla o besinle karşılaşıldığını gösterir ve alerji dernekleri bu testleri önermemektedir. Besin hassasiyetlerini belirlemenin en güvenilir yolu, uzman gözetiminde uygulanan eleme ve yeniden ekleme diyetidir.

Non-çölyak gluten hassasiyeti:

• Zonulin: Glutenin içindeki gliadin proteini zonulin salınımını tetikler. Sağlıklı bir bağırsakta açılan kapı hemen kapanır. Disbiyotik bir bağırsakta ise zonulin salınımı kronikleşebilir ve geçirgenlik süreklilik kazanabilir.
• Amilaz-tripsin inhibitörleri (ATİ): Sorun yalnızca gluten değildir. Buğdayda bulunan bu proteinler, TLR4 reseptörünü uyararak doğuştan gelen bağışıklık yanıtını tetikler. Disbiyozis varlığında bu yanıt sistemik enflamasyona dönüşebilir.
• Ekzorfinler: Gluten tam parçalanamadığında gluteomorfin gibi opioid benzeri peptitlere (ekzorfinler) dönüşebilir. Bu peptitlerin beyin sisi ve odaklanma sorunlarına katkıda bulunabileceği öne sürülmektedir.
• Gaz ve şişkinlik: Gluten parçalanmasına yardımcı olan yararlı bakterilerin kaybı, glutenin büyük parçalar halinde bağırsakta kalmasına yol açar. SIBO varlığında bu parçalar fermente olarak gaz, şişkinlik ve ağrıya neden olabilir.

Histamin İntoleransı

Histamin intoleransı, vücuttaki histamin miktarının onu yıkma kapasitesini aşmasıdır. Disbiyozis bu süreci birkaç yönden etkiler:

• Aşırı üretim: Klebsiella, Morganella morganii ve bazı Enterobacteriaceae türleri, besinlerdeki histidini yüksek miktarda histamine dönüştürür.
• DAO eksikliği: Histamini bağırsakta yıkan DAO enzimi, bağırsak yüzeyindeki villusların uçlarında üretilir. Disbiyozis kaynaklı enflamasyon ve geçirgen bağırsak villuslara zarar vererek DAO üretimini azaltır.
• HNMT ve B vitaminleri:
  • Hücre içindeki histamini yıkan HNMT enzimi, metil donörlerine (SAMe) ihtiyaç duyar.
  • Bu metilasyon döngüsü için B12 ve folat gereklidir. B6 ise hem metilasyonda hem de DAO enziminin kofaktörü olarak çalışır.
  • Bu vitaminlerin eksikliği histamin yıkımını yavaşlatır.

Otoimmünite

Disbiyozis otoimmüniteyi birkaç yolla etkileyebilir:

• Bariyer hasarı: Koruyucu türlerin azalması ve Proteobacteria'nın artması bağırsak bariyerini bozar. Mikrobiyal ürünler kana geçer, sistemik enflamasyon artar.
• Moleküler benzerlik: Bazı bakteriler, vücudun kendi dokularına benzeyen yapılar taşır. Bağışıklık sistemi bu benzerlik nedeniyle yanılarak kendi dokularına saldırabilir. Campylobacter jejuni enfeksiyonu sonrası gelişen Guillain-Barré sendromu bu mekanizmanın açıkça gösterildiği bir örnektir. Kronik otoimmün hastalıklarda ise ilişki çok faktörlüdür.
• Treg-Th17 dengesi:
  • Bütirat, düzenleyici T hücrelerinin oluşumunu destekler.
  • Disbiyozis sonucu bütirat azaldığında bu denge bozulur ve bağışıklık toleransı zayıflar.
• Zonulin:
  • Zonulin artışı tip 1 diyabet, enflamatuar bağırsak hastalıkları ve bazı otoimmün hastalıklarla ilişkilendirilmiştir.
  • Ancak tek başına otoimmüniteyi başlatmaz; genetik yatkınlık ve diğer çevresel tetikleyiciler de gereklidir.

Cilt Hastalıkları

• Akne: Bağırsak kaynaklı enflamasyon ve cilt florasındaki bozulma akneyi kolaylaştırabilir.
• Egzama (atopik dermatit): Hem bağırsak hem cilt florasındaki dengesizlik atopik cilt hastalıklarında rol oynar.
• Sedef (psoriazis): Bağırsak disbiyozisi sistemik enflamasyonu artırarak sedef alevlenmelerini etkileyebilir.

Ağız ve Diş Sağlığı

• Ağız kokusu: Ağız florasındaki dengesizlik, kötü kokuya neden olan bileşiklerin üretimini artırabilir.
• Diş eti hastalıkları: Zararlı bakterilerin baskın hale gelmesi diş etlerinde iltihaplanmaya yol açabilir.
• Dilde biyofilm: Dil yüzeyinde zararlı bakteri tabakaları birikebilir.

Kadın Sağlığı ve Üreme Sistemi

Bağırsak mikrobiyomu, hormonal, bağışıklık ve metabolik yollar aracılığıyla üreme organlarıyla çift yönlü bir iletişim kurar.

• Hormonal eksen (HPG ekseni):
  • Hipotalamus-hipofiz-yumurtalık ekseni, üreme hormonlarını ve yumurtlamayı düzenler.
  • Mikrobiyomun ürettiği metabolitlerin bu ekseni etkileyebileceği düşünülmektedir.
• Estrobolom:
  • Bağırsak bakterilerinin ürettiği beta-glukuronidaz enzimi, karaciğerde atılmak üzere işaretlenmiş östrojenleri yeniden aktif hale getirir. Böylece östrojenin bağırsaktan geri emilimi artar.
  • Bu enzimin aşırı aktivitesi östrojen baskınlığına katkıda bulunabilir.
  • Bu enzimi üreten başlıca bakteriler Bacteroides, E. coli, Clostridium, Ruminococcus ve bazı diğer türlerdir.
• Enflamasyon: Artmış TNF-alfa ve IL-6 gibi sitokinler, endometriozis ve infertilite riskini artırabilir.
• Metabolik etkiler: Kana geçen LPS, insülin direnci ve androjen metabolizması bozukluklarıyla üreme işlevlerini olumsuz etkileyebilir.
• Polikistik over sendromu (PKOS; yeni önerilen adıyla PMOS):
  • Yalnızca yumurtalıklarla sınırlı olmayan, çoklu hormonal ve metabolik bozuklukları kapsayan sistemik bir tablodur.
  • Disbiyozis bu süreçte önemli rol oynayabilir. Bakteri çeşitliliği azalır, bağırsak geçirgenliği artar ve LPS kana sızarak kronik enflamasyon yaratır.
  • Bu enflamasyon insülin direncini artırır. İnsülin fazlalığı yumurtalıkları uyararak androjen fazlalığına ve yumurtlama bozukluğuna yol açar.
  • Bu nedenle tedavide yalnızca hormonlara odaklanmak yetersiz kalabilir; bağırsak sağlığının da ele alınması önemlidir.
• Endometriozis: Bağırsak ve vajina florasındaki bozulmaların, endometrium hücrelerinin rahim dışına yerleşmesini kolaylaştıran iltihabi bir ortam yaratabileceği düşünülmektedir.
• Vajinal ve üriner enfeksiyonlar: Sağlıklı vajina florasının temeli olan Lactobacillus türlerinin kaybı, bakteriyel vajinoz ve idrar yolu enfeksiyonlarına zemin hazırlar.
• Gebelik komplikasyonları: Annedeki disbiyozis preeklampsi, erken doğum ve gebelik diyabeti riskiyle ilişkilendirilmiştir.

Enfeksiyonlar

• Clostridioides difficile: Disbiyozisin en tipik ve tehlikeli sonucudur. Antibiyotik kullanımı sonrası koruyucu flora yok olduğunda bu bakteri hızla çoğalarak şiddetli ishale ve kolite yol açabilir.
• Bakteriyel vajinoz ve vajinal kandida: Vajina florasında Lactobacillus baskınlığının kaybolması ve pH'ın yükselmesi her iki enfeksiyona da zemin hazırlar.
• İdrar yolu enfeksiyonları: Bağırsak kaynaklı patojenlerin, özellikle E. coli'nin idrar yollarına yerleşmesi kolaylaşır.
• COVID-19 ve uzun COVID:
  • Disbiyozisin COVID-19'un daha ağır seyretmesiyle ilişkili olduğu bildirilmiştir.
  • İyileşme sonrası bağırsak florasının düzelmemesi yorgunluk ve beyin sisi gibi uzun COVID belirtileriyle ilişkilendirilmektedir.
• Herpes virüsleri (EBV ve diğerleri): Disbiyozis kaynaklı bağışıklık düzensizliğinin, vücutta sessiz duran bu virüslerin yeniden aktifleşmesine katkıda bulunabileceği düşünülmektedir.
• Orta kulak iltihabı: Özellikle çocuklarda geniz florasındaki dengesizlik tekrarlayan orta kulak enfeksiyonlarına zemin hazırlayabilir.
• Helicobacter pylori ve gastrit:
  • Uzun süre steril kabul edilen midenin kendine özgü bir mikrobiyomu olduğu bugün bilinmektedir.
  • Mide florasındaki dengesizlik, H. pylori'nin yerleşmesini ve kronik gastriti kolaylaştırabilir.
• Diş eti iltihabı (periodontit): Ağız florasındaki dengesizlik yalnızca diş kaybına değil, kana karışan bakteriler aracılığıyla kalp ve beyin gibi uzak organlarda kronik enflamasyona da yol açabilir.
• Solunum yolu enfeksiyonları: Hayvan çalışmalarında bağırsakta üretilen KZYA'ların grip gibi solunum yolu enfeksiyonlarına karşı direnci artırdığı gösterilmiştir.
• SIBO (ince bağırsakta aşırı bakteri çoğalması): Aslında bir "yer değiştirme" disbiyozisidir. Normalde kalın bağırsakta bulunması gereken bakteriler ince bağırsağa yerleşerek gaz, şişkinlik ve emilim bozukluğuna yol açar.

Kanser

Disbiyozis kanser riskini birkaç yolla artırabilir:

• DNA hasarı: Bazı E. coli suşlarının ürettiği kolibaktin gibi toksinler doğrudan DNA hasarına yol açar.
• Bağışıklık denetimi: Kronik enflamasyon, bağışıklık sisteminin anormal hücreleri fark edip yok etme yeteneğini zayıflatır.
• Safra asitleri: Yüksek yağlı beslenmeyle artan safra asitleri, bazı bakteriler tarafından kanserojen olabilecek bileşiklere dönüştürülür.
• Tedavi yanıtı: Kanser tedavilerinin, özellikle immünoterapilerin başarısı hastanın bağırsak florasıyla ilişkilidir. Belirli yararlı bakterilerin eksikliği bu tedavilerin etkinliğini azaltabilir.

Kanser türlerine göre ilişkiler:

• Kolorektal kanser: En güçlü bağlantı bu kanser türündedir. Fusobacterium nucleatum tümör dokusunda yoğunlaşır ve kanserin ilerlemesiyle ilişkilidir. Enterotoksin üreten Bacteroides fragilis suşları da kolon kanseri riskini artırabilir.
• Mide kanseri: H. pylori en önemli risk faktörüdür. Mide florasındaki genel çeşitlilik kaybı da kanser öncesi lezyonların ilerlemesiyle ilişkilendirilmektedir.
• Meme ve endometrium kanseri: Estrobolom bozulduğunda östrojenin geri emilimi artar. Bu durumun hormona duyarlı dokularda kanser riskini etkileyebileceği düşünülmektedir.
• Karaciğer kanseri: Bağırsak bariyerinin bozulmasıyla karaciğere ulaşan bakteriyel ürünler kronik hasar yaratarak riski artırabilir.

Kas ve İskelet Sistemi Hastalıkları

• Sarkopeni (kas kaybı):
  • Disbiyozis kaynaklı kronik düşük dereceli enflamasyon kas proteinlerinin yıkımını hızlandırabilir.
  • Bütirat gibi KZYA'lar kas hücrelerinde mitokondri işlevini destekleyebilir.
• Osteoporoz (kemik erimesi):
  • Disbiyozis kalsiyum ve magnezyum emilimini bozabilir.
  • Bağırsaktaki iltihabi ortam kemik yıkan hücrelerin (osteoklastlar) aktivitesini artırabilir.

Disbiyozisi Geri Döndürme ve Mikrobiyomu Güçlendirme Yolları

Beslenme

1. Lif ve Prebiyotikler

İnsan sindirim sisteminin parçalayamadığı lifler, bağırsak bakterilerimizin ana besin kaynağıdır. Bu liflerin fermente edilmesiyle kısa zincirli yağ asitleri üretilir.

• Bitkisel çeşitlilik: Haftada 30 farklı bitkisel besin tüketmeyi hedeflemek, bakteri çeşitliliğini artırmanın en etkili yollarından biridir.
• Psyllium (karnıyarık otu): Kabızlık ve İBS'de fayda sağlar. Bağırsakta bütirat üreten bakterileri artırabilir.
• Kivi ve orman meyveleri: Lif ve polifenol açısından zengindir. Kivinin kabızlık üzerindeki olumlu etkisi klinik çalışmalarla gösterilmiştir.
• Kişiye özel yaklaşım: Her lif her bağırsağa iyi gelmeyebilir. Şiddetli SIBO ve FODMAP hassasiyetinde bazı prebiyotik lifler yakınmaları geçici olarak artırabilir. Bu nedenle onarım süreci kişiye özel planlanmalı ve lif miktarı kademeli artırılmalıdır.

2. Fermente Gıdalar

• Kanıt: Fermente gıdalar, içerdikleri canlı kültürler ve metabolitler sayesinde bakteri çeşitliliğini artırabilir. On haftalık bir çalışmada fermente gıdalardan zengin beslenme bakteri çeşitliliğini artırmış ve enflamasyon belirteçlerini azaltmıştır.
• Örnekler: Yoğurt, kefir, ev yapımı turşu, lahana turşusu, kimchi, boza ve kombucha.
• Uyarı: Histamin intoleransı olanlar fermente gıdaları dikkatli tüketmelidir, çünkü bu gıdalar histamin açısından zengindir. Uygun seçenekler için Histamin İntoleransında Bakteriler ve Probiyotikler yazıma bakabilirsiniz.

3. Polifenoller

• Etki: Bitkilerin renk pigmentleri olan polifenoller prebiyotik benzeri etki gösterir. Akkermansia ve Bifidobacterium artışını destekler, zararlı bakterilerin çoğalmasını baskılar.
• Kaynaklar: Yeşil çay, nar, yaban mersini, bitter kakao ve sızma zeytinyağı.

4. Sirkadiyen Beslenme

Bağırsak bakterilerinin de bir biyolojik saati vardır. Öğünler arasındaki ve gece boyunca süren açlık dönemlerinde, bağırsağı temizleyen hareket dalgaları devreye girer. Gece geç saatte yemek yememek ve akşam yemeğiyle sabah kahvaltısı arasında yeterli süre bırakmak bu temizlik sürecini destekler.

5. Zararlıları Uzaklaştırma

Onarım sürecinin en önemli adımı, yangına körükle gitmeyi bırakmaktır.

• Rafine şeker:
  • Yararlı bakterileri beslemek yerine kandida gibi mantarların ve Proteobacteria gibi enflamasyon artırıcı türlerin çoğalmasını kolaylaştırır.
  • Lifi fermente eden yararlı bakterileri azaltarak bakteri çeşitliliğini düşürür.
• Yüksek fruktozlu mısır şurubu:
  • Hayvan çalışmalarında yüksek fruktozun bağırsak hücreleri arasındaki bağlantıları bozarak bağırsak geçirgenliğini artırdığı gösterilmiştir.
  • Fazla fruktoz karaciğerde yağlanmayı tetikler.
• Emülgatörler ve katkı maddeleri:
  • Paketli gıdalarda bulunan karboksimetilselüloz ve polisorbat 80 gibi maddeler, bağırsak duvarını koruyan mukus tabakasını inceltebilir.
  • Hayvan çalışmalarında bu etki açıkça gösterilmiştir. İnsanlarda yapılan bir çalışmada ise karboksimetilselüloz bakteri çeşitliliğini azaltmıştır.
• Yapay tatlandırıcılar: İnsan çalışmalarında sakarin ve sukralozun bağırsak florasını değiştirdiği ve bazı kişilerde kan şekeri yanıtını bozduğu gösterilmiştir.
• Alkol:
  • Düzenli ve yüksek miktarda alkol tüketimi bağırsak mukus tabakasına zarar verir.
  • LPS üreten bakterilerin çoğalmasına yol açar.
  • Bu da karaciğer yağlanması ve sistemik enflamasyon riskini artırır.

Probiyotikler, Sinbiyotikler ve Postbiyotikler

Probiyotikler

Yeterli miktarda alındığında sağlığa yararlı olan canlı mikroorganizmalardır.

• Etkileri: Enflamasyonu azaltabilir, bağırsak bağışıklığını ve IgA üretimini güçlendirebilir. Ayrıca bağırsak bariyerini destekleyebilir ve patojenlerin yerleşmesini zorlaştırabilir.
• Akkermansia muciniphila: Pastörize formunun aşırı kilolu kişilerde insülin duyarlılığını iyileştirdiği gösterilmiştir.
• Vajinal Lactobacillus probiyotikleri: Vajinal pH'ı normale döndürerek tekrarlayan vajinal enfeksiyon riskini azaltabilir.
• Saccharomyces boulardii: Antibiyotiğe bağlı ishalin ve C. difficile enfeksiyonunun önlenmesinde destekleyici rol oynar.
• Suşa özgü etki: Probiyotiklerin etkisi suşa özgüdür; her suş her duruma iyi gelmez. Örneğin histamin intoleransında bazı laktobasil suşları belirtileri artırabilir.
• Kanıtın sınırları: Probiyotiklerin İBS ve antibiyotiğe bağlı ishal gibi bazı durumlarda faydası gösterilmiştir. Crohn hastalığında ise etkinlikleri kanıtlanmamıştır.

Doğru probiyotik seçimi için Probiyotikler: Kimler Kullanmalı, Hangisi Seçilmeli, Ne Zaman Zarar Verir? yazıma bakabilirsiniz.

Güvenlik notu: Bağışıklık sistemi baskılanmış kişilerde probiyotik kullanımı mutlaka hekim kontrolünde planlanmalıdır.

Sinbiyotikler

Probiyotik ve prebiyotiğin birlikte bulunduğu ürünlerdir. Prebiyotik, eşlik eden probiyotiğin bağırsakta hayatta kalmasını ve çoğalmasını destekler. Örnekler:

• İnülin veya FOS ile Bifidobacterium suşları
• GOS ile Lactobacillus suşları

Postbiyotikler

Sağlığa yararlı etki gösteren cansız (inaktive edilmiş) mikroorganizmalar ve bunların bileşenleridir. Bakterilerin ürettiği yararlı metabolitleri de içerebilirler.

Bütirat takviyesi

Sodyum bütirat, kalsiyum bütirat veya tribütirin formlarında bulunur.

• Mantık: Disbiyozisde bütirat üreten bakteriler azaldığı için bütiratın dışarıdan verilmesi düşünülebilir.
• Potansiyel faydalar: Kalın bağırsak hücrelerine enerji sağlayabilir, enflamasyonu azaltabilir ve sıkı bağlantı proteinlerini destekleyebilir.
• Kanıt durumu: İnsanlarda yapılan çalışmalar henüz sınırlıdır.
• Form seçimi: Ağızdan alınan bütiratın önemli bir kısmı ince bağırsakta emilir. Bu nedenle kalın bağırsağa ulaşacak şekilde kaplanmış formlar tercih edilmelidir.
• Öncelik: Asıl hedef her zaman bağırsak bakterilerinin kendi bütiratını üretmesini sağlamaktır.

Bağırsak Bariyerini Onaran Mikrobesinler

Bağırsak sağlığını düzeltirken yalnızca bakteri dengesini sağlamak yetmez; bakterilerin üzerinde yaşadığı bağırsak dokusunu da onarmak gerekir.

• L-glutamin: İnce bağırsak hücrelerinin birincil enerji kaynağıdır. Hücre yenilenmesini destekler.
• Çinko: Sıkı bağlantı proteinlerinin sentezi için gereklidir. Eksikliğinde bağırsak geçirgenliği artar.
• D vitamini: Bağışıklık sistemini düzenler ve bağırsak bariyerinin bütünlüğünü koruyan genleri aktive eder.

Ayrıntılar için Artmış Bağırsak Geçirgenliği yazıma bakabilirsiniz.

Yaşam Tarzı

• Stres yönetimi ve vagus siniri:
  • Kronik stres bağırsak hareketlerini yavaşlatabilir ve sindirim salgılarını azaltabilir; bu ortam SIBO gibi tablolara zemin hazırlar.
  • Meditasyon, nefes egzersizleri ve vagus sinirini destekleyen uygulamalar disbiyozis tedavisinin ayrılmaz bir parçasıdır.
• Düzenli egzersiz: Orta düzeyde egzersiz bütirat üreten bakterileri ve bakteri çeşitliliğini artırır. Aşırı ve çok uzun süreli egzersiz ise tersine bağırsağı zorlayabilir.
• Kaliteli uyku: Uyku bozukluğu sirkadiyen ritmi bozarak disbiyozisi tetikleyebilir.
• Doğayla temas: Doğada zaman geçirmek ve toprakla temas bakteri çeşitliliğini destekler.

İleri Tıbbi Müdahaleler

Dışkı mikrobiyota nakli (FMT)

Sağlıklı bir vericiden alınan bağırsak florasının hastaya aktarılmasıdır.

• Onaylı kullanım: Tekrarlayan C. difficile enfeksiyonunda etkinliği kanıtlanmış ve kılavuzlarda yer alan bir tedavidir.
• Araştırma alanları: Diğer hastalıklardaki kullanımı henüz araştırma aşamasındadır.
• Uygulama koşulları: Verici taraması ve enfeksiyon riski nedeniyle yalnızca uzman merkezlerde uygulanmalıdır.

Disbiyozis Nasıl Değerlendirilir?

Mikrobiyom testleri

Mikrobiyomu incelemek için farklı yöntemler kullanılır:

• 16S rRNA testi: Bağırsakta hangi bakteri gruplarının bulunduğunu gösterir.
• Shotgun metagenomik: Daha ayrıntılıdır; türleri ve genleri gösterir.
• Metabolomik: Mikrobiyomun ve vücudun ürettiği küçük molekülleri (metabolitleri) ölçer.

Bu yöntemler mikrobiyomun anlaşılmasında araştırmalarda büyük değer taşır. Ancak klinik kullanımda önemli sınırlamaları vardır:

• "Normal" tanımı yok: Herkes için geçerli, standart bir "sağlıklı mikrobiyom" tanımı henüz yoktur.
• Değişkenlik: Sonuçlar diyet, ilaçlar ve örnekleme zamanına göre hızla değişir.
• Temsil sorunu: Dışkı örneği yalnızca kalın bağırsağın içeriğini yansıtır; ince bağırsaktaki ve bağırsak duvarındaki toplulukları tam göstermez.
• Standardizasyon eksikliği: Laboratuarlar arasında yöntem farklılıkları vardır.
• Uluslararası uzlaşı: 2024'te yayımlanan uluslararası uzlaşı raporu, ticari mikrobiyom testlerinin henüz klinik karar vermek için kullanılmamasını önermektedir.

Klinikte yol gösteren testler

Disbiyozisin değerlendirilmesinde pratikte şu testler daha yol göstericidir:

• Dışkı kültürü ve patojen testleri: Enfeksiyon etkenlerinin ve parazitlerin saptanması için
• Dışkı kalprotektini: Bağırsakta enflamasyonun gösterilmesi için
• Dışkı elastazı: Pankreas yetmezliğinin değerlendirilmesi için
• Hidrojen-metan nefes testi: SIBO ve metan fazlalığının (IMO) değerlendirilmesi için
• Kan testleri: B12, folat, demir, D vitamini, çinko ve magnezyum gibi eksikliklerin araştırılması için
• Çölyak testleri: Gerektiğinde

Tüm sonuçlar mutlaka hastanın belirtileri ve klinik durumuyla birlikte değerlendirilmelidir.

Mikrobiyom, sağlığımızın bağışıklık, hormonal ve nörolojik temellerinde rol oynayan, her an etkileşim halinde olduğumuz dinamik bir ekosistemdir. Disbiyozis yalnızca bir sindirim sorunu değil, bu hassas sistemin sarsılmasıyla ortaya çıkan sistemik bir dengesizliktir.

Mikrobiyomunuz sabit değildir; attığınız her sağlıklı adım, bu küçük yardımcılarınızın sizin için daha iyi çalışmasını sağlar. Beslenme alışkanlıkları, yaşam tarzı değişiklikleri ve gerektiğinde bilinçli takviye desteği bu ekosistemi onarmanın üç temel sütunudur.

Ne yapmalıyım?

• Renkli beslenin: Her gün en az 3 farklı renkte sebze ve meyve tüketin. Orman meyveleri, nar ve kivi iyi seçeneklerdir.
• Lifi ihmal etmeyin: Sebzeler, baklagiller, tohumlar ve gerekirse psyllium ile bakterilerinizi besleyin. Haftada 30 farklı bitkisel besini hedefleyin.
• Fermente gıdalara yer verin: Histamin intoleransınız yoksa yoğurt, kefir ve ev yapımı turşu gibi fermente gıdaları beslenmenize ekleyin.
• İşlenmiş gıdalardan uzak durun: Şeker, fruktoz şurubu, emülgatör ve yapay tatlandırıcı içeren ürünleri azaltın.
• Hareket edin: Düzenli yürüyüşlerle bütirat üretimini destekleyin.
• Uykunuzu düzenleyin: Bakterilerinizin sirkadiyen ritmine saygı gösterin; gece geç saatte yemeyin.
• Gereksiz ilaçtan kaçının: Özellikle antibiyotik ve mide koruyucu kullanımında doktorunuzla birlikte fayda-zarar dengesini değerlendirin.

Sıkça Sorulan Sorular

• Disbiyozis nedir?
Bağırsak florasındaki sağlıklı dengenin bozulmasıdır. Tür çeşitliliğinin azalması, yararlı bakterilerin kaybı ve zararlı olabilecek bakterilerin baskın hale gelmesiyle karakterizedir.

• Disbiyozisin belirtileri nelerdir?
Şişkinlik, gaz, ishal veya kabızlık gibi sindirim belirtilerinin yanı sıra yorgunluk, beyin sisi, cilt sorunları, besin hassasiyetleri ve tekrarlayan enfeksiyonlar görülebilir. Bu belirtiler başka durumlarda da ortaya çıkabileceği için hekim değerlendirmesi gereklidir.

• Disbiyozis nasıl anlaşılır?
Ticari mikrobiyom testleri henüz klinik karar vermek için önerilmemektedir. Değerlendirme genellikle belirtiler, öykü ve dışkı kültürü, kalprotektin, nefes testi ve vitamin düzeyleri gibi testlerle yapılır.

• Disbiyozis düzelir mi?
Evet. Bağırsak florası beslenme değişikliğine birkaç gün içinde yanıt vermeye başlar. Kalıcı bir denge için ise haftalar ile aylar süren düzenli beslenme ve yaşam tarzı değişiklikleri gerekir.

• Antibiyotik sonrası bağırsak florası nasıl düzelir?
Lifli ve çeşitli bitkisel besinler, fermente gıdalar ve gerekirse hekim önerisiyle uygun probiyotikler florayı destekler. Antibiyotik kullanımı sırasında Saccharomyces boulardii gibi bazı probiyotikler antibiyotiğe bağlı ishali önlemeye yardımcı olabilir.

Referanslar

• Alagiakrishnan K, Morgadinho J, Halverson T. Approach to the diagnosis and management of dysbiosis. Front Nutr. 2024;11:1330903. doi: 10.3389/fnut.2024.1330903. PMID: 38706561; PMCID: PMC11069313.
• Acevedo-Román A, Pagán-Zayas N, Velázquez-Rivera LI, Torres-Ventura AC, Godoy-Vitorino F. Insights into Gut Dysbiosis: Inflammatory Diseases, Obesity, and Restoration Approaches. Int J Mol Sci. 2024;25(17):9715. doi: 10.3390/ijms25179715. PMID: 39273662; PMCID: PMC11396321.
• Moustakli E, Stavros S, Katopodis P, et al. Gut Microbiome Dysbiosis and Its Impact on Reproductive Health: Mechanisms and Clinical Applications. Metabolites. 2025;15(6):390. doi: 10.3390/metabo15060390. PMID: 40559414; PMCID: PMC12195147.
• Bidell MR, Hobbs ALV, Lodise TP. Gut microbiome health and dysbiosis: A clinical primer. Pharmacotherapy. 2022;42(11):849-857. doi: 10.1002/phar.2731. PMID: 36168753; PMCID: PMC9827978.
• Matijašić M, Meštrović T, Čipčić Paljetak H, Perić M, Barešić A, Verbanac D. Gut Microbiota beyond Bacteria—Mycobiome, Virome, Archaeome, and Eukaryotic Parasites in IBD. Int J Mol Sci. 2020;21(8):2668. doi: 10.3390/ijms21082668.
• Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016;14(8):e1002533.
• Porcari S, Mullish BH, Asnicar F, et al. International consensus statement on microbiome testing in clinical practice. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025;10(2):154-167.
• Wastyk HC, Fragiadakis GK, Perelman D, et al. Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status. Cell. 2021;184(16):4137-4153.
• Suez J, Cohen Y, Valdés-Mas R, et al. Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance. Cell. 2022;185(18):3307-3328.
• Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature. 2015;528(7581):262-266.
• Salminen S, Collado MC, Endo A, et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(9):649-667.