Folat (B9 Vitamini): Görevleri, Eksikliği ve Folik Asitten Farkı

Folat (B9 vitamini), DNA'nın üretiminden beyin kimyasallarının yapımına, kansızlığın önlenmesinden anne karnındaki bebeğin sinir sisteminin gelişimine kadar pek çok hayati süreçte görev alır. Eksikliği kansızlıktan yorgunluğa, beyin sisinden depresyona kadar farklı şekillerde kendini gösterebilir. Bu yazıda folatın görevlerini, folik asitten farkını, eksikliğin nedenlerini ve belirtilerini, bağırsak bakterilerinin folattaki rolünü, tahlillerin nasıl değerlendirildiğini, takviye ve beslenme önerilerini anlattım.

Bu yazı bilgilendirme amaçlıdır ve hekim muayenesinin yerini tutmaz. Takviyelere başlamadan önce hekiminize danışın.

Folat mı, Folik Asit mi?

Folat ve folik asit çoğu zaman aynı anlamda kullanılsa da aralarında önemli bir fark vardır. İkisi de B9 vitaminidir, ancak vücutta farklı yollardan kullanılır:

• Folat: Yeşil yapraklı sebzeler, baklagiller ve meyveler gibi besinlerde doğal olarak bulunan formdur. Vücut tarafından kolayca kullanılabilir.
• Folik asit: Takviyelerde ve folik asitle zenginleştirilmiş gıdalarda bulunan sentetik formdur. Vücutta kullanılabilmesi için önce karaciğerde yavaş işleyen bir enzim tarafından dönüştürülmesi gerekir.
• Metilfolat: Folatın vücutta kullanılan aktif formudur. Takviyelerde de bulunur ve dönüşüme gerek kalmadan doğrudan kullanılabilir.

Yüksek dozda folik asit alındığında karaciğer bu dönüşüme yetişemez ve kanda dönüştürülmemiş folik asit birikebilir. Bunun bağışıklık sistemi üzerindeki olası etkileri araştırılmaktadır. Ayrıca MTHFR gen farkı taşıyanlarda folatın aktif forma dönüşümünün son adımı yavaşlar.

Folatın Görevleri

Folat, hızla bölünen ve yenilenen tüm hücreler için vazgeçilmezdir. Kan hücrelerinden beyne, damarlardan anne karnındaki bebeğe kadar pek çok alanda görev alır.

DNA ve Kan Hücreleri

Folat, DNA'nın yapı taşlarının üretimi ve DNA'nın onarımı için gereklidir. Bu yüzden hücre bölünmesinin yoğun olduğu kemik iliği, bağırsak zarı ve beynin hafıza merkezi olan hipokampus, folata en çok ihtiyaç duyan dokular arasındadır. Folat eksikliğinde kemik iliğindeki alyuvarlar olgunlaşamaz, büyük ve işlevsiz hale gelir; bu da kansızlığa (megaloblastik anemi) yol açar.

Metilasyon ve Homosistein

Folat, B12 vitamini ile birlikte metilasyon döngüsünün merkezinde yer alır; bu döngüde B2 vitamini, B6 vitamini ve kolin de görev alır. Döngüde homosistein yeniden metiyonine çevrilir; metiyoninden de vücudun ana metil kaynağı olan SAMe üretilir. SAMe, genlerin açılıp kapanmasını düzenleyen epigenetik mekanizmalar ve beyin kimyasallarının yapımı için gereklidir. Beyinde histamini temizleyen HNMT enzimi de SAMe'ye ihtiyaç duyar; bu yüzden folat eksikliği histamine bağlı beyin sisi ve uyku sorunlarına katkıda bulunabilir. Folat eksik olduğunda homosistein yükselir; yüksek homosisteinin kalp, damar ve beyin üzerindeki etkilerini ayrı bir yazıda anlattım.

Sinir Sistemi ve Beyin

Folat, serotonin, dopamin, noradrenalin ve melatonin gibi duygu durumunu, motivasyonu ve uykuyu düzenleyen beyin kimyasallarının yapımında görev alır. Sinirleri saran koruyucu kılıfın (miyelin) yapımına ve bu kılıfı üreten hücrelerin sağlığına katkıda bulunur. Öğrenme ve hafıza için gerekli olan hipokampusta yeni sinir hücrelerinin oluşumunu destekler. Homosisteini düşük tutarak sinir hücrelerinin aşırı uyarılmasını ve buna bağlı hasarı önlemeye de yardımcı olur.

Damar Sağlığı

Folat, damarların genişlemesini sağlayan nitrik oksit üretimini destekler. Bu yolla damar esnekliğinin korunmasına, kan basıncının düzenlenmesine ve beyin dolaşımına katkıda bulunur. Folat eksikliğinde nitrik oksit yerine zararlı serbest radikaller üretilebilir ve bu durum damar sertliğine zemin hazırlayabilir.

Enerji ve Antioksidan Savunma

Folat, hücrelerin enerji santralleri olan mitokondrilerin kendi DNA'sının korunmasına katkıda bulunarak hücresel enerji üretimini destekler. Metilasyon döngüsünü düzenleyerek vücudun en güçlü antioksidanlarından biri olan glutatyonun üretimine de dolaylı olarak katkıda bulunur.

Gebelik ve Gelişim

Folat, anne karnında bebeğin beyin ve omuriğinin oluştuğu nöral tüpün gelişimi için çok önemlidir. Gebeliğin ilk haftalarındaki eksikliği, omurga açıklığı (spina bifida) gibi doğumsal kusurlara yol açabilir.

Folat Eksikliğinin Nedenleri

Folat eksikliği yalnızca yetersiz beslenmeden kaynaklanmaz. Vücudun ihtiyacının arttığı dönemler, emilim sorunları, bazı ilaçlar ve genetik farklar da eksikliğe yol açabilir.

Yetersiz Beslenme

Folat, B12 vitamini gibi yıllarca depolanmaz; vücuttaki depolar birkaç ay içinde tükenebilir. Bu yüzden düzenli olarak besinlerden alınması gerekir:

• Sebze ve meyve tüketiminin az olması
• Rafine gıdalardan zengin, lif ve yeşil yapraklı sebze açısından fakir beslenme
• Pişirme sırasında folatın kaybı

Artmış İhtiyaç

Hücre yenilenmesinin hızlandığı durumlarda folat ihtiyacı artar:

• Gebelik ve emzirme
• Çocukluk ve ergenlikteki hızlı büyüme dönemi
• Kanser ve kronik enflamatuar hastalıklar
• Akdeniz anemisi (talasemi) gibi alyuvar yıkımının arttığı kansızlıklar
• Sedef hastalığı gibi deri yenilenmesinin hızlandığı hastalıklar
• İleri derece obezite
• Diyaliz tedavisi

Emilim Sorunları

Folat ince bağırsakta emilir; bağırsak sağlığını bozan durumlar emilimi azaltır:

• Çölyak hastalığı ve non çölyak gluten hassasiyeti
• Crohn hastalığı gibi ince bağırsak hastalıkları
• Artmış bağırsak geçirgenliği ve bağırsak florasının dengesinin bozulması
• Mide küçültme ameliyatları
• İleri yaş

İlaçlar

Bazı ilaçlar folatın emilimini ya da kullanımını engeller:

• Fenitoin, karbamazepin ve valproat gibi epilepsi ilaçları
• Metotreksat
• Sülfasalazin
• Doğum kontrol hapları ve östrojen içeren ilaçlar
• Trimetoprim gibi bazı antibiyotikler
• Triamteren gibi bazı idrar söktürücüler

Bu ilaçları kullananlarda folat takviyesine başlamadan önce mutlaka hekime danışılmalıdır; çünkü takviye bazı ilaçların etkisini değiştirebilir. Bu etkileşimleri B12 vitamini ve folat hakkında sıkça sorulan sorular yazısında yanıtladım.

Alkol ve Sigara

Uzun süreli ve yoğun alkol kullanımı hem folat alımını ve emilimini azaltır hem de folatın vücutta kullanımını bozar. Sigara içmek de folat düzeylerini düşürür.

B12 Vitamini Eksikliği ve Genetik Farklar

Folatın vücutta kullanılabilmesi için başka etkenlerin de yolunda olması gerekir:

• B12 vitamini eksikliği: B12 vitamini eksik olduğunda folat, kullanılamayacağı bir formda hapsolur. Kandaki folat normal, hatta yüksek görünse de hücreler ondan yararlanamaz.
• MTHFR gen farkları: C677T ve A1298C gibi MTHFR gen farklarında folatın aktif forma dönüşümü yavaşlar ve fonksiyonel bir eksiklik gelişebilir.
• Karaciğer hastalıkları: Siroz ve kronik hepatitte karaciğerdeki folat depoları azalır.

Bağırsak Bakterileri ve Folat

Folat yalnızca besinlerden gelmez; kalın bağırsaktaki bazı bakteriler de folat üretir. Bağırsak bakterileri arasında folat üretenler ve başkalarının ürettiği folatı kullananlar vardır:

• Folat üretenler: Bacteroides türleri, bazı bifidobakteri türleri ve Lactobacillus reuteri, Lactobacillus plantarum gibi bazı laktobasil suşları folat üretebilir.
• Folat kullananlar: Faecalibacterium prausnitzii gibi bağırsak dostu bazı bakteriler ve laktobasillerin çoğu kendi folatını üretemez; çoğalmak için ortamdaki folatı kullanır.

Kalın bağırsakta üretilen folatın büyük kısmı kana karışmak yerine bağırsakta kullanılır. Kalın bağırsak hücreleri hızla yenilendiği için folata çok ihtiyaç duyar; bakterilerin ürettiği folat bu hücrelerin DNA'sının sağlıklı kalmasına katkıda bulunur ve kalın bağırsak kanserine karşı korunmaya yardımcı olabilir. Bağırsak bakterilerinin ürettiği folatın kandaki folat düzeyine katkısı ise sınırlı görünmektedir; bu yüzden asıl kaynak besinler olmaya devam eder.

İnce bağırsakta bakterilerin aşırı çoğaldığı SIBO tablosunda durum farklıdır: Bakteriler bol miktarda folat üretip kana verir ve folat düzeyi yüksek çıkabilir. Aynı bakteriler B12 vitaminini tüketir ve tahlilde B12 vitamini gibi ölçülen ama işe yaramayan taklit moleküller üretebilir. Bu durumu A'dan Z'ye B12 vitamini yazısında anlattım.

Folat Eksikliğinin Belirtileri

Folat eksikliğinin belirtileri yavaş gelişir ve çoğu zaman B12 vitamini eksikliğinin belirtilerine benzer. Başlıca belirtiler şunlardır:

• Kan ve ağız: Kansızlık, solgunluk, halsizlik ve yorgunluk; dilde kızarıklık, düzleşme ve yanma; ağızda yanma hissi.
• Beyin ve duygu durumu: Beyin sisi, unutkanlık, dikkat ve konsantrasyon güçlüğü; antidepresan tedaviye yeterli yanıt vermeyen depresyon; uyku sorunları.
• Sinir sistemi: Migren ataklarında artış ve huzursuz bacaklar; ağır eksiklikte el ve ayaklarda uyuşma ve karıncalanma.
• Kaslar: Yaygın kas ağrıları ve fibromiyalji yakınmalarında artış.
• Gebelik ve gelişim: Düşük, plasenta sorunları ve bebekte nöral tüp kusurları; annenin folat eksikliği çocukta konuşma ve dil gelişiminde gecikmeyle de ilişkilendirilmiştir.
• Homosistein yükselmesine bağlı etkiler: Damar sertliği, kalp-damar hastalıkları, sertleşme sorunu, kemik erimesi ve insülin direnci riskinde artış; uzun vadede Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı riskine katkı.

Bu belirtilerin günlük hayatta nasıl hissettirdiğini B12 vitamini, folat ve B6 vitamini eksikliğinin belirtileri yazısında, homosisteinin beyin ve damarlar üzerindeki etkilerini ise sessiz düşman homosistein yazısında anlattım.

Folat Eksikliğinin Tanısı

Folat eksikliğinin tanısında birkaç tahlil birlikte değerlendirilir:

• Serum folat: Son günlerdeki folat alımını yansıtır. 4 ng/mL'nin altı eksiklik olarak değerlendirilir. Folattan zengin bir öğünden ya da takviyeden sonra hızla yükseldiği için tek başına yanıltıcı olabilir.
• Alyuvar (eritrosit) folatı: Son 3–4 aydaki folat durumunu gösterir ve dokulardaki depoları daha iyi yansıtır.
• Homosistein: Folat eksikliğinde yükselir. Laboratuvar normali 5–15 µmol/L olsa da ideal düzeyin 7–7,5 µmol/L olduğu kabul edilir; 10 µmol/L'nin üzeri yüksektir.
• Kan sayımı: Folat eksikliğinde alyuvarlar büyür ve ortalama alyuvar hacmi (MCV) yükselebilir.

Folat ve B12 vitamini eksikliğinin belirtileri ve tahlil bulguları birbirine çok benzediği için ikisine her zaman birlikte bakılması önerilir. Homosistein yüksek ama metilmalonik asit (MMA) normalse folat eksikliği, ikisi birden yüksekse B12 vitamini eksikliği akla gelir.

Folat Takviyesi

Folat takviyesi, eksikliği olanlarda ve ihtiyacın arttığı dönemlerde pek çok yakınmanın düzelmesine yardımcı olabilir. Doğru formu seçmek ve B12 vitaminiyle birlikte kullanmak, takviyeden en iyi şekilde yararlanmanın anahtarıdır.

Faydaları

Folat takviyesinin olumlu etkileri pek çok alanda gösterilmiştir:

• Beyin ve duygu durumu: Antidepresan tedaviye eklendiğinde yanıtı artırabilir; beyin sisi, dikkat ve hafıza sorunlarının azalmasına yardımcı olabilir. Besinlerden yeterli folat alan yaşlılarda bilişsel işlevlerin daha iyi, depresif yakınmaların daha az olduğu görülmüştür.
• Ağrı ve uyku: Migren, huzursuz bacaklar ve fibromiyalji yakınmalarında olumlu etkileri bildirilmiştir; beyin kimyasallarının yapımını destekleyerek uyku düzenine de katkıda bulunur.
• Kalp ve damarlar: Homosisteini düşürür, damar esnekliğini ve nitrik oksit üretimini destekler. Yüksek tansiyonu olanlarda folik asit takviyesinin inme riskini azalttığı gösterilmiştir.
• Metabolizma: İnsülin direncinin azalmasına katkıda bulunabilir.
• Hücre sağlığı: DNA'nın üretimini ve onarımını, mitokondrilerin işlevini ve glutatyon üretimini destekler.

Doğru Form

Takviye seçerken metilfolat, dönüşüme gerek kalmadan doğrudan kullanılabildiği için folik asitten daha avantajlı bir seçenektir. MTHFR gen farkı taşıyanlarda bu avantaj daha da önem kazanır. Metilfolatın bazı kişilerde yaptığı huzursuzluk gibi yan etkileri ve takviyenin ne zaman alınacağını B12 vitamini ve folat hakkında sıkça sorulan sorular yazısında yanıtladım.

B12 Vitaminiyle Birlikte

Folat ve B12 vitamini metilasyon döngüsünde birlikte çalışır; bu yüzden ikisinin birlikte verilmesi önerilir. B12 vitamini eksikliği varken tek başına folat verilmesi kansızlığı düzeltir ama B12 vitamini eksikliğini gizler ve sinir hasarı sessizce ilerleyebilir. Bu nedenle folat takviyesine başlamadan önce B12 vitamini düzeyine de bakılması önerilir.

Doz ve Gebelik

Yetişkinlerin günlük folat ihtiyacı yaklaşık 330–400 mikrogramdır; gebelikte bu ihtiyaç 600 mikrograma çıkar. Takviyelerdeki folik asit için güvenli üst sınır günde 1000 mikrogramdır; bu sınır besinlerdeki doğal folat için geçerli değildir.

Gebelik planlayan kadınlarda nöral tüp kusurlarını önlemek için folat takviyesine gebelikten en az bir ay önce başlanması önerilir. MTHFR farkı taşıyanlarda gebelikte metilfolat da iyi bir seçenektir. Bazı çalışmalarda gebelikte gereğinden fazla folik asit alımı, çocukta insülin direnci ve atopik dermatit riskiyle ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle gebelikte takviye kadın doğum uzmanıyla birlikte planlanmalıdır.

Folat İçeren Besinler

Folat en çok yeşil yapraklı sebzelerde, baklagillerde ve meyvelerde bulunur; adı da Latince "yaprak" anlamına gelen "folium" kelimesinden gelir. Başlıca kaynaklar şunlardır:

• Yeşil sebzeler: Ispanak, roka, kale, marul, brokoli, kuşkonmaz, Brüksel lahanası, bamya ve yeşil biber
• Diğer sebzeler: Pancar ve karnabahar
• Baklagiller: Mercimek, nohut ve fasulye; özellikle çimlendirilmiş halleri
• Meyveler: Portakal, mandalina ve limon gibi turunçgiller, avokado, muz, mango, papaya ve kavun
• Tohumlar ve kuruyemişler: Ayçiçeği çekirdeği, keten tohumu, ceviz ve badem
• Hayvansal kaynaklar: Karaciğer, yumurta ve deniz ürünleri

Karaciğer yüksek miktarda A vitamini içerdiği için gebelikte tüketilmesi önerilmez.

Pişirme ve Saklama

Folat ısıya ve ışığa duyarlıdır. Sebzeleri mümkün olduğunca çiğ (salata ya da söğüş olarak) ya da kısa süre buharda pişirerek tüketmek folat kaybını azaltır. Baklagiller ve sebzeler suda uzun süre haşlandığında folatın önemli bir kısmı suya geçer; hayvansal besinleri yüksek ısıda kızartmak da folat kaybını artırır. Besinleri kısa sürede tüketmek, saklamak gerekiyorsa buzdolabında ışık almayacak şekilde muhafaza etmek önerilir.

Besinlerden Almanın Avantajları

Folatı besinlerden almak, yalnızca bu vitamini değil, onunla birlikte çalışan pek çok besin öğesini de sağlar. Bitkisel kaynaklar folatın yanında diğer B vitaminlerini (B12 vitamini hariç), A, C, E ve K vitaminlerini, magnezyum, çinko, selenyum ve potasyumu, antioksidanları ve polifenolleri de içerir. Bu besinlerdeki lifler bağırsak bakterilerini besler ve bağırsak florasının dengesine katkıda bulunur; lif eksikliği ise bağırsak geçirgenliğini artırarak enflamasyona zemin hazırlayabilir. Hayvansal kaynaklar ise folatın yanında B12 vitamini, A ve D vitaminleri, demir ve balıktan gelen omega-3 yağ asitlerini sağlar.

Folata Bütünsel Bakış

Folat yalnızca bir B9 vitamini değil; DNA'mızın hatasız kopyalanmasından ruh halimizi belirleyen beyin kimyasallarına, homosistein dengesinden damar sağlığına kadar pek çok sürecin merkezinde yer alır. Folattan en iyi şekilde yararlanmak için:

1. Beslenmede yeşil önceliği: Folatı doğal kaynaklarından, özellikle çiğ yeşil yapraklı sebzelerden ve baklagillerden alın.
2. Bağırsak sağlığı: Lifli besinlerle bağırsak bakterilerinizi besleyin; sağlıklı bir bağırsak folatın emilimini ve kullanımını destekler.
3. Bilinçli takviye: Takviye gerekiyorsa hekiminizle birlikte, B12 vitaminiyle birlikte ve tercihen metilfolat formunda kullanın.

Sağlıklı bir nörolojik gelecek, tabağınızdaki renklerde ve bağırsaklarınızdaki dengede saklıdır.

Referanslar

• Reynolds EH. Folic acid, ageing, depression, and dementia. BMJ. 2002;324(7352):1512-1515.
• Gao Y, Sheng C, Xie RH, et al. New Perspective on Impact of Folic Acid Supplementation during Pregnancy on Neurodevelopment/Autism in the Offspring Children - A Systematic Review. PLoS One. 2016;11(11):e0165626.
• Reynolds EH. The neurology of folic acid deficiency. Handb Clin Neurol. 2014;120:927-943.
• Khan KM, Jialal I. Folic Acid (Folate) Deficiency. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535377/
• Enderami A, Zarghami M, Darvishi-Khezri H. The effects and potential mechanisms of folic acid on cognitive function: a comprehensive review. Neurol Sci. 2018;39(10):1667-1675.
• de Lau LM, Koudstaal PJ, Witteman JC, Hofman A, Breteler MM. Dietary folate, vitamin B12, and vitamin B6 and the risk of Parkinson disease. Neurology. 2006;67(2):315-318.
• Horvat P, Gardiner J, Kubinova R, et al. Serum folate, vitamin B-12 and cognitive function in middle and older age: The HAPIEE study. Exp Gerontol. 2016;76:33-38.
• van der Zwaluw NL, Brouwer-Brolsma EM, van de Rest O, et al. Folate and Vitamin B12-Related Biomarkers in Relation to Brain Volumes. Nutrients. 2016;9(1):8.
• Shen L. Associations between B Vitamins and Parkinson's Disease. Nutrients. 2015;7(9):7197-7208.
• Reynolds EH. Benefits and risks of folic acid to the nervous system. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72(5):567-571.
• Payne ME, Jamerson BD, Potocky CF, et al. Natural food folate and late-life depression. J Nutr Elder. 2009;28(4):348-358.
• Huang Q, Liu H, Suzuki K, Ma S, Liu C. Linking What We Eat to Our Mood: A Review of Diet, Dietary Antioxidants, and Depression. Antioxidants (Basel). 2019;8(9):376.
• Ljungberg T, Bondza E, Lethin C. Evidence of the Importance of Dietary Habits Regarding Depressive Symptoms and Depression. Int J Environ Res Public Health. 2020;17(5):1616.
• Głąbska D, Guzek D, Groele B, Gutkowska K. Fruit and vegetables intake in adolescents and mental health: a systematic review. Rocz Panstw Zakl Hig. 2020;71(1):15-25.
• Guzek D, Głąbska D, Groele B, Gutkowska K. Role of fruit and vegetables for the mental health of children: a systematic review. Rocz Panstw Zakl Hig. 2020;71(1):5-13.
• Brookie KL, Best GI, Conner TS. Intake of Raw Fruits and Vegetables Is Associated With Better Mental Health Than Intake of Processed Fruits and Vegetables. Front Psychol. 2018;9:487.
• Ocean N, Howley P, Ensor J. Lettuce be happy: A longitudinal UK study on the relationship between fruit and vegetable consumption and well-being. Soc Sci Med. 2019;222:335-345.
• Beydoun MA, Shaked D, Hossain S, et al. Vitamin D, Folate, and Cobalamin Serum Concentrations Are Related to Brain Volume and White Matter Integrity in Urban Adults. Front Aging Neurosci. 2020;12:140.
• Young SN. Folate and depression--a neglected problem. J Psychiatry Neurosci. 2007;32(2):80-82.
• Regland B, Forsmark S, Halaouate L, et al. Response to vitamin B12 and folic acid in myalgic encephalomyelitis and fibromyalgia. PLoS One. 2015;10(4):e0124648.
• Menon S, Lea RA, Ingle S, et al. Effects of dietary folate intake on migraine disability and frequency. Headache. 2015;55(2):301-309.
• Fila M, Chojnacki C, Chojnacki J, Blasiak J. Is an "Epigenetic Diet" for Migraines Justified? The Case of Folate and DNA Methylation. Nutrients. 2019;11(11):2763.
• Shaik MM, Tan HL, Kamal MA, Gan SH. Do folate, vitamins B₆ and B₁₂ play a role in the pathogenesis of migraine? The role of pharmacoepigenomics. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2014;13(5):828-835.
• Weng Q, Wang J, Wang J, et al. Folate Metabolism Regulates Oligodendrocyte Survival and Differentiation by Modulating AMPKα Activity. Sci Rep. 2017;7(1):1705.
• Rossi M, Amaretti A, Raimondi S. Folate production by probiotic bacteria. Nutrients. 2011;3(1):118-134.
• Engevik MA, Morra CN, Röth D, et al. Microbial Metabolic Capacity for Intestinal Folate Production and Modulation of Host Folate Receptors. Front Microbiol. 2019;10:2305.
• Soto-Martin EC, Warnke I, Farquharson FM, et al. Vitamin Biosynthesis by Human Gut Butyrate-Producing Bacteria and Cross-Feeding in Synthetic Microbial Communities. mBio. 2020;11(4):e00886-20.
• Huo Y, Li J, Qin X, et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA. 2015;313(13):1325-1335.
• EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for folate. EFSA Journal. 2014;12(11):3893.