Bağırsaktan Beyne: Glutenin Nörolojik ve Psikiyatrik Etkileri

Bu kapsamlı klinik rehber; çölyak hastalığı ve non-çölyak gluten hassasiyetinin (NCGS) yalnızca birer sindirim sistemi rahatsızlığı olmadığını; zonulin artışı, kan-beyin bariyeri zafiyeti ve sistemik nöroenflamasyon yoluyla merkezi ve periferik sinir sistemini doğrudan hedef alan sistemik tablolar olduğunu ortaya koymaktadır. Yazıda; bağırsak semptomları hiç görülmeden veya standart gastroenterolojik testler (ve bağırsak biyopsileri) tamamen normal saptanmasına rağmen (seronegatif / enteropatisiz durumlar) ortaya çıkabilen ataksi, periferik nöropati, migren, gluten ensefalopatisi, uyku bozuklukları, Meniere, POTS, disotonomi, demans/Alzheimer evreleri, epilepsi, miyopati, myastenia gravis, çok geniş bir hareket bozukluğu yelpazesi, psikiyatrik tablolar (depresyon, bipolar, psikoz/şizofreni), otizm spektrumu bozuklukları ve yeme bozuklukları titizlikle incelenmektedir. Ayrıca bu süreçlerde mikrobesin eksikliklerinin (B12, demir, D vitamini, magnezyum vb.) rolü, klasik antikorlar ile nörolojik özel testlerin (Anti-TG6, Anti-TG3, Native AGA) önemi ve bütüncül bir tedavi yaklaşımı olarak sıkı glutensiz diyet protokolleri detaylandırılmaktadır.

Bu yazıda geçen ilaç ve tedaviler genel bilgi amaçlıdır. Tedaviye başlamadan, değiştirmeden veya bırakmadan önce mutlaka doktorunuza danışın.

Geçirgen Bağırsaktan Kan-Beyin Bariyerine

Nedeni açıklanamayan nörolojik şikayetlerin cevabı çoğu zaman bağırsaklarda saklıdır.

Çölyak hastalığı ve non çölyak gluten hassasiyetinde görülen nörolojik ve psikiyatrik tablolar, basit bir besin duyarlılığından öte, karmaşık nöroimmün mekanizmalarla tetiklenmektedir. Bu sürecin merkezinde, glutenin bağırsak epitelinde zonulin salınımını artırması yer alır. Zonulin sadece bağırsak geçirgenliğini artırmakla kalmaz, aynı molekülün beyindeki varlığı nedeniyle kan-beyin bariyerinin de zayıflamasına yol açar. Koruyucu bariyerlerin bozulmasıyla birlikte IL-6 ve TNF-α gibi proenflamatuar sitokinlerin düzeyi artarak sistemik bir enflamasyon yaratır. Bu immün aktivasyon beyne ulaştığında, mikroglia hücrelerinin aşırı aktivasyonuna ve nöronal hasara neden olur. Eş zamanlı olarak, bağırsakta gelişen disbiyozis, vagus siniri yoluyla bağırsak-beyin eksenini etkiler. Serotonin metabolizması bozuklukları ve mikrobesin eksiklikleri da bu tabloya eklenerek nöropsikiyatrik bulguların yerleşmesine zemin hazırlar.

Bu patofizyolojik temelin klinik yansıması ise yaklaşık 40 yıldır bilinmektedir. Çölyak hastalarının beşte birinde nöropsikiyatrik yakınmalar görülürken, non çölyak gluten hassasiyeti olan hastalarda da benzer olgu bildirimleri son yıllarda giderek artmaktadır.

Klinik açıdan en kritik nokta; her iki hastalıkta da nöropsikiyatrik yakınmaların genellikle sindirim sistemi bulgularından önce başlaması ve uzun süre tek bulgu olarak seyredebilmesidir. Nedeni bulunamayan nörolojik problemi olan hastaların %57’sinde anti-gliadin antikorları pozitif saptanırken, önemli bir kısmında sinapsin-I’ e karşı antikorların arttığı görülür.

Hastalığın demografik dağılımında ise ilginç bir paradoks mevcuttur: çölyak ve non çölyak gluten hassasiyeti genel olarak kadınlarda daha sık görülse de, nörolojik tutulum ve sendromlar daha çok erkeklerde ortaya çıkar ve sıklıkla 50’li yaşlarda belirti verir. Ayrıca bu hastalarda klinik tabloya sıklıkla diğer otoimmün hastalıklar da eşlik edebilir.

⚪Gluten ataksisi

Ataksi yürürken dengesizlik, hareketlerde sarsaklık/kontrolsüzlük, konuşmada bozulma; ‘sarhoşluk’ halidir. Gözlerde belli bir yöne bakınca titreme (nistagmus) olabilir.

Nedeni bilinmeyen ve geç yaşlarda ortaya çıkan sporadik serebellar ataksinin en önemli nedenlerinden birisi gluten ataksisidir ve glutenle ilişkisi en iyi belgelenen durumlardan birisidir. Hastaların önemli çoğunluğunda non çölyak gluten/buğday hassasiyeti vardır.

Ataksi hastalarının çoğu erkektir.

Hastalarda beyinciğin Purkinje hücreleri ve inferior oliv’e ait hücrelerinde kayıp vardır; beyincik ak maddesinde harabiyet (gliozis) söz konusudur. Gliadin molekülünün yapısı, Purkinje hücreleri ile benzerlik gösterir: gliadin karşı gelişen antikorlar purkinje hücreleri ile etkileşip immün kompleksler oluşturabilir.  Bazı hastalarda bu bulgulara omurilikte ve beyinde değişiklikler eşlik eder. Sıklıkla kol ve bacak sinirlerinde (periferik sinir sistemi) harabiyet ve nöropati saptanır.

Çölyak antikorlarından antitransglutaminaz 2 antikorlarından ziyade tranglutaminaz 6’ya karşı bağışlılık yanıtı mevcuttur (bu yazının yazıldığı sırada Türkiye’de bakılmıyordu). 

Hastalarda ayrıca sıklıkla mikrobesin eksiklikleri ve kemik erimesi mevcuttur. Eşlik eden tiroid hastalığı varsa bulgular daha şiddetli seyredebilir.

Glutensiz beslenme erken tanı halinde ve gençlerde daha etkilidir; ileri yaştaki hastalara etkisi olmayabilir, bulgular geri dönmeyebilir. 

⚪Periferik nöropati

Ellerde ayaklarda uyuşma, karıncalanma, ayaklarda yanma, bacaklarda-ellerde güçsüzlük  ve yürüyüş bozuklukları yapabilir.

Genellikle 50’li yaşlarda başlar, hastaların çoğu erkektir.

Kol ve bacaklardaki sinirlerde, sinir kılıflarında iltihap, sinir kılıfı harabiyeti (demiyelinizasyon) saptanır. Bir grup hastada ise büyük sinirlerde değil, en uçlarda yer alan küçük sinirlerde tutulum mevcuttur: bu hastalar uyuşmadan daha çok şiddetli yanmadan (kaynar su dökmüş veya biber sürülmüş gibi) yakınırlar.

Bir grup hastada ise tansiyon, mide bağırsak sorunları veya terleme bozukluğu ile seyreden otonom sinir sistemi tutulumu görülebilir. Bu ikinci grup hasta glutensiz beslenmeye daha iyi yanıt verir.

Hastaların küçük bir bölümünde sinir bulgularına omurilikte tutulum eşlik edebilir. 5 hastanın birinde karpal tünel sendromu yakınmaları mevcuttur.

Nöropati bulgular diğer bulgulardan önce başlayıp; çölyak hastalığı tanısı veya non çölyak gluten hassasiyeti tanısı sonra konabilir. Hastalarda sadece antigliadin İgA ve İg G antikor düzeyleri yüksek olabilir. Hastalarda glutensiz beslenmek kötüleşmeyi durdurmuş, iyileşme sağlamamıştır.

Hastalarda ayrıca sıklıkla mikrobesin eksiklikleri mevcuttur.

Çölyak hastalığı veya non çölyak gluten/buğday hassasiyetine eşlik edebilen; tip I ve Tip II diyabet, tiroid hastalıkları, romatolojik hastalıklar klinik bulguları artırır.

⚪Baş ağrısı

Çölyak hastalarının %25’i, non çölyak gluten/buğday hassasiyeti hastalarının % 50’den fazlası baş ağrısından yakınır; ağrıların çoğu migren şeklindedir.

Baş ağrısı/migren hastalarının beyin MR’larında beyaz madde değişiklikleri ve beyin tomografilerinde kalsifikasyon sıktır.

Glutensiz beslenme hem ağrıların sıklığını, hem de şiddetini azaltır. Bazı hastalarda tümüyle geçirir. Non çölyak gluten hassasiyeti olan hastalar, tekrar gluten tükettiklerinde ağrı tetiklenebilir.

Kan beyin bariyerinde geçirgenlik artışı, perivasküler enflamasyon ve histamin düzeylerinde artışın ağrılara neden olduğu düşünülmektedir.

⚪Beyin sisi ve gluten ensefalopatisi

Diğer nörolojik yakınma/bulgulardan bağımsız olarak non çölyak gluten hassasiyeti olan kimselerde gluten/buğday/tahıl tüketimi sonrasında kafa karışıklığı, kelimeleri bulamama, zihinsel yavaşlama, unutkanlık gibi yakınmalar ortaya çıkabilir. Hastalar net olarak gluten tüketimi ile yakınmalarında artış, glutensiz beslenme ile rahatlama tarif ederler.

Bulguları daha ağır olan ensefalopati hastalarında kişilik değişikliği, bilinç bulanıklığı veya bilinç kaybı ile birlikte beyinde ödem, MS benzeri periventriküler lezyonlar, beyin sapı iltihabı, tüm beyin ak maddesinde değişiklikler ve kalsifikasyon görülebilir.

Ensefalopatisi olan hastaların çölyak bulguları glutensiz beslenmeye cevapsız olabilir. Ensefalopati bulgularına ataksi, epilepsi, miyokloni veya omurilik (myelopati) ve  sinir tutulumu (nöropati) eşlik edebilir.

⚪Uyku bozuklukları

Glutenle ilişkili uyku bozukluklukları sıktır. Hastalarda uykusuzluk, uykuyu başlatmada zorlanma, sık uyanma, yeniden uykuya dönememe, kesintili uyku, düşük uyku kalitesi, sabah yorgun uyanma ve gündüz uykululuk görülebilir.

Hastaların derin uykuları ve REM süreleri yetersiz ve mikrouyanmaları sıktır.  Uykusuzluğa bağlı olarak gündüz yakınmaları sıktır:

• Yorgun uyanma, gündüz dikkat ve işlemleme hızında azalma, sinirlilik
• Karbonhidrat aşerme
• Egzersiz toleransında düşme; ortostatik semptomlarla artış

Hastaların uyku problemlerine sıklıkla beyin sisi, baş ağrısı/migren, dispepsi/SIBO bulguları, POTS ve otonomik tutulum eşlik eder. Mikrobesin eksiklikleri sıktır.

Bağırsakta ve beyinde geçirgenlik artışı, sitokin salınımında artış, nöroenflamasyon ve mikroglia aktivasyonu, uyarılabilirlik artışı, vagus siniri disfonksiyonu, disbiyozis ve mukozal enflamasyonun triptofan–serotonin– melatonin yolunu zayıflatmasının uykuzluğa neden olduğu düşünülmektedir. B6 eksikliği serotonin sentezini, demir eksikliği dopaminerjik tonusu ve uyku–uyanıklık regülasyonunu bozabilir.

Otonomik disfonksiyona bağlı olarak, gece sempatik aktivasyon artışı, nabız ve vücut ısısı dalgalanmaları; uyku latansı ve sürekliliğin bozulması uyku kalitesini bozar. POTS olan olgularda gece taşikardi ve uyanma sıklığında artış bu durumu şiddetlendirir.

⚪Meniere Hastalığı, baş dönmesi ve kulak çınlaması 

Meniere hastalığı dakikalar-saatler süren baş dönmesi atakları, işitme kaybı, kulak çınlaması ve kulak içi basınç hissi bulguları, iç kulakta lenf dolaşımı değişikleri ve iç kulakta geçirgenlik artışı ile seyreden bir hastalıktır.

Meniere hastalığı olan bazı hastalarda yapılan tetkiklerde hastalarda buğday İgA, serebellar antikorlar, ve anti GAD (glutamik asit dekarboksilaz) antikorlar yüksek bulunmuştur.

Hastaların bulguları glutensiz beslenmeye çok iyi yanıt verir; yeniden tüketmeye başladıklarında yakınmaları yeniden başlar.

⚪Otonomik Nöropati ve Disotonomi

Kardiyovasküler, gastrointestinal, ürogenital ve termoregülatör sistemleri yöneten otonom sinir sistemi (sempatik ve parasempatik) liflerinin hasarı sonucu gelişen fonksiyon kaybı otonom nöropati olarak isimlendirilir. Non çölyak gluten hassasiyeti  zemininde gelişen bu tablo, sistemik ve çoklu organ tutulumuyla seyreden şu klinik varyasyonlarla karşımıza çıkabilir:

• Kardiyovasküler instabilite: Ortostatik hipotansiyon (ayağa kalkınca tansiyon düşmesi), labil hipertansiyon atakları, egzersiz intoleransı ve senkop (bayılma)
• Gastrointestinal dismotilite: Otonomik innervasyon kaybına bağlı gastroparezi (mide felci/gecikmiş boşalma), intestinal psödo-obsrüksiyon, inatçı kabızlık veya ishal atakları
• Ürogenital ve cinsel disfonksiyon: Nörojenik mesane (hipoaktif veya aşırı aktif mesane), erektil disfonksiyon, vajinal kuruluk ve libido kaybı
• Sudomotor ve pupillomotor bozukluklar: Anhidroz (terleyememe) veya hiperhidroz (aşırı terleme), ısı intoleransı; pupillerin ışık refleksinde yavaşlama (karanlıkta görme zorluğu).

Çölyak hastalığı ve non çölyak gluten hassasiyetinde otonomik tutulum, primer olarak ince lif nöropatisi patofizyolojisi üzerinden ilerler. Anti-gliadin, anti-transglutaminaz 6 (TG6) ve gangliositlere karşı gelişen antikorlar, moleküler mimikri (benzerlik) yoluyla otonom gangliyonlara ve post-gangliyonik liflere saldırarak nöronal hasar oluşturur; miyelinsiz C lifleri ve az miyelinli A-delta liflerinde (otonomik sinyalleri taşıyan lifler) hasara yol açar.

Genç kadın hastalarda mesane ve gastrointestinal otonomik disfonksiyon ön plandayken; orta yaş ve üzeri erkek hastalarda kardiyovasküler otonomik nöropati daha baskın seyredebilir.

Hastalarda vagus siniri disfonksiyonu, vagal tonusun azalmasına ve parasempatik aktivitenin baskılanmasına (kalp hızı değişkenliği azalması) yol açar. Ayrıca  IL-6 ve TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin sistemik dolaşıma karışması, kan-beyin bariyerini aşarak beyin sapındaki otonomik çekirdeklerde (nükleus traktus solitarius) mikroglial aktivasyonu tetikler.

Emilim bozukluğuna bağlı gelişen B12, folat, D vitamini ve magnezyum eksiklikleri nöronal membran stabilitesini bozar. Eşlik eden Tip 1 Diyabet veya Hashimoto tiroiditi varlığı, otonom nöropati riskini sinerjik olarak artırır.

Nedeni açıklanamayan "fonksiyonel" olarak etiketlenmiş çarpıntı, sindirim motilite sorunları veya mesane disfonksiyonu olan hastalarda, enteropati bulgusu (ishal/karın ağrısı) olmasa dahi non çölyak gluten hassasiyeti sorgulanmalıdır. Otonomik tutulum, villöz atrofi gelişmeden çok önce, "sessiz çölyak" tablosunda da ortaya çıkabilir.

Tedavinin temel taşı çok sıkı glutensiz diyettir. İnce sinir liflerinin rejenerasyonu yavaş olduğu için klinik yanıt aylar, hatta yıllar sürebilir. Erken dönemde diyete başlanması semptomların geri döndürülmesinde etkilidir. İleri evre, yerleşmiş otonom nöropatide diyet genellikle progresyonu (ilerlemeyi) durdurur ancak tam kür sağlamayabilir.

Vitamin/mineral replasmanı, sıvı-elektrolit dengesinin korunması, kompresyon çorapları (ortostatik hipotansiyon için) ve motilite düzenleyiciler verilmelidir.

⚪Postural Ortostatik Taşikardi Sendromu (POTS)

POTS, ayağa kalkınca kalp hızının dakikada ≥30 atım artması (gençlerde ≥40) ile karakterize bir otonom sinir sistemi bozukluğudur. Çarpıntı, baş dönmesi, bayılma hissi, yorgunluk, beyin sisi ve egzersiz intoleransı en sık bulgulardır. Özellikle genç kadınlarda görülme sıklığı yüksektir.

Son yıllarda yapılan olgu serileri ve gözlemsel çalışmalar, non‑çölyak gluten hassasiyeti olan hastalarda POTS benzeri bulguların sık görüldüğünü göstermektedir. Pandemi sonrası uzun COVID bu sıklığı artırmıştır.

POTS hastalarının bir kısmında anti‑gliadin antikorları ve diğer glutenle ilişkili immün yanıtlar pozitif bulunmuştur. Ayrıca artmış bağırsak geçirgenliği, vagal disfonksiyon ve kalp hızı değişkenliğinde azalma  mevcuttur. IL‑6, TNF‑α gibi sitokinler beyin sapındaki kardiyovasküler merkezleri etkileyerek kalp hızında aşırı artışa yol açabilir. D vitamini, B12 vitamini, demir ve magnezyum eksiklikleri otonom sinir sistemi fonksiyonlarını bozarak tabloyu ağırlaştırabilir.

Glutensiz diyet, sıvı ve tuz desteği, kompresyon çorapları ve egzersiz programları ile birlikte semptomlarda belirgin iyileşme sağlanabilir.

⚪Hafif Bilişsel Bozukluk (MCI) ve Alzheimer Hastalığı

Çölyak hastalığı ve non çölyak gluten hassasiyetinde bilişsel etkilenme; "beyin sisi" olarak adlandırılan geçici odaklanma sorunlarından başlayıp, hafif bilişsel bozukluk (MCI) evresine ve tedavi edilmezse kalıcı demansa kadar ilerleyebilen geniş bir spektrumda seyreder.

Bu hastalarda görülen kronik sistemik enflamasyon, bağırsak disbiyozisi ve artmış oksidatif stres, nöronal hasarı hızlandıran temel faktörlerdir. Bağırsak emilim bozukluğuna bağlı gelişen D vitamini, B12 vitamini ve folik asit eksiklikleri ve serotonin metabolizmasındaki problemler, beyin biyokimyasını bozarak süreci tetikler. Glutenin beyinde yarattığı immün aktivasyon, nöroinflamasyonu artırarak Alzheimer hastalığında görülenlere benzer plak oluşumlarına veya sinaptik kayıplara zemin hazırlayabilir.

Demans öncesi "ara evre" olarak kabul edilen hafif bilişsel bozukluk (MCI) döneminde; hastalar günlük yaşam aktivitelerini sürdürebilseler de, yaşlarına göre beklenenden daha fazla unutkanlık, kelime bulma zorluğu, hesap yapma güçlüğü ve kompleks işleri planlamada yavaşlama yaşarlar. Bu evre, geri dönüşüm şansının en yüksek olduğu kritik dönemdir. Non çölyak gluten hassasiyeti olan hastalarda bu tablo, klinik olarak erken evre Alzheimer hastalığını taklit edebilir.

Glutensiz diyet, özellikle MCI evresindeki veya "yalancı demans" (psödo-demans) tablosundaki hastalarda bilişsel fonksiyonların toparlanmasını ve bulguların gerilemesini sağlayabilir. Ancak tanı ve diyete geçişte geç kalındığında veya nöronal hasar kalıcı hale geldiğinde, glutensiz beslenme hastalığı tamamen geri döndürmese de ilerlemesini yavaşlatabilir veya durdurabilir. Bu nedenle, nedeni açıklanamayan bilişsel yıkım veya hızlı ilerleyen demans/Alzheimer hastalığı şüphesi olan her hastada gluten duyarlılığı mutlaka araştırılmalıdır.

⚪Epilepsi ve nöbetler

 Çölyak hastaları ve non çölyak gluten hassasiyeti olan hastalarda epilepsi görülme riski ve epilepsi hastalarında çölyak hastalığı ve non çölyak gluten hassasiyeti saptanması riski toplum ortalamalarından yüksektir.

Bulanık görme veya renkli noktalar görme şeklinde görsel bulgularla giden nöbetler görülebilir, bunlar migren aurası zannedilebilir. Hastaların bir kısmında beynin görme merkezinde (oksipital korteks) kalsifikasyon saptanabilir. Glutensiz beslenmeye geçen çölyak hastalarında beyin görüntüleme bulguları gerilemiş, diğer bir çalışmada hastaların nöbet sıklığı azalmıştır; glutensiz beslenmeye  ne kadar erken başlanırsa bulgular o kadar iyi yanıt verir.

Glutensiz beslenmeye geçmeden önce hastaların EEG’ lerinde beyinde uyarılabilirlik artışı saptanır. Temporal lob epilepsisi olup, hipokampal sklerozu olmayan (saptanmayan) hastalarda da çölyak hastalığı riski beklenenden yüksektir.

Hastalarda ayrıca sıklıkla mikrobesin eksiklikleri mevcuttur. Anti GAD antikorları da sık olmamakla birlikte yüksek çıkabilir.

⚪Miyopati 

Kollarda ve bacaklarda güçsüzlük, saç tararken/tıraş olurken kollarda yorulma, merdiven çıkarken güçsüzlük olabilir.

50’li yaşlarda başlar. Kas biyopsilerinde kas iltihabı (enflamatuar miyopati) ve kas hücresi harabiyeti saptanır.

Hastaların çoğunda D vitamini ve magnezyum, bir kısmında E vitamini eksikliği olabilir. 

Yakınmalar glutensiz beslenmeye iyi yanıt verir. Bazı hastalarda immünsupresan tedavi gerekebilir.

⚪Myastenia Gravis

Bir sinirin bir kas ile temas ettiği ve sinirdeki uyarımın kasa aktarıldığı bileşkeye nöromusküler bileşke denir. Bu bileşkenin sağlıklı olarak çalışabilmesi için, sinirden salınan asetilkolin molekülleri kas üzerindeki reseptörlere bağlanmalıdır. Myastenia gravis hastalığında bu reseptörlere karşı bir bağışıklık yanıtı söz konusudur; kaslar sinirlerden gelen uyarılara yanıt veremezler, etkilenen kaslarda güçsüzlük olur. En çok etkilenen kaslar göz çevresi kasları, yüz kasları ve yutma kaslarıdır. Hastalarda çift görme, göz kapağında düşme, konuşurken zorlanma, yutma güçlüğü, kollarda, merdiven çıkarken bacaklarda ve yemek yerken çene kaslarında güçsüzlük ve ileri hallerde solunum güçlüğü görülebilir.

Amerika’da yapılan bir çalışmada asetilkolin reseptörü pozitif olan hastaların kanlarına geriye dönük olarak bakıldığında 23 hastadan birinde, yani yaklaşık %4’lük bir çölyak hastalığı olasılığı saptanmıştır. Ayrıca çölyak hastalarında normalden daha sık asetilkolin reseptör antikoru saptanmaktadır.

Her iki hastalıkta benzer genetik yatkınlığın HLA B8-DR3 bu olasılığı artırdığı düşünülmektedir.

Bulgularda bağırsak bulguları geri plandadır. Geçmeyen yorgunluk veya akşam saatlerine doğru artan güçsüzlük olan hastalarda göz kapaklarında düşüklük de mevcutsa, myasteni akla gelmelidir.

⚪Hareket Bozuklukları

Nedeni bilinmeyen/bulunamayan tüm hareket bozuklukları ve istemsiz hareketlerde çölyak hastalığı ve non çölyak gluten/buğday hassasiyetinin araştırılması gerekir. Hastalarda sıklıkla mide bağırsak sistemine ait yakınma bulunmaz. Bazen çölyak hastalığı ve non çölyak gluten/buğday hassasiyetinin ilk bulgusu istemsiz hareketler olabilir.

◽Huzursuz bacaklar sendromu

Kadınlarda daha sıktır. Akşam saatlerine doğru artan, bacakları hareket ettirme isteği, bacaklarda nahoş hisler mevcuttur ve hareketle/yürüme ile rahatlama olur.

Beş hastanın birinde huzursuz bacaklar sendromu yakınmaları, mide bağırsak yakınmalarından önce başlar. Demir eksikliği ve ferritin düşüklüğü bulguları açığa çıkarabilir ve arttırır. Hem çölyak hem de non çölyak gluten hassasiyetinde demir eksikliği ile birlikte görülen bağırsak florasında değişiklikler, enflamasyon, SIBO ve mikrobesin eksiklikleri de klinik tabloya katkıda bulunur.

Bağırsaklarda enflamasyon olması (çölyak hastalığının kendi bulguları ile birlikte) demir emilimini de bozar. Hastalara glutensiz beslenme yanında demir takviyesi yapılması yakınmaları önemli ölçüde geriletir. Glutensiz beslenme ile çölyak hastalarında görülen huzursuz bacaklar sendromu bulguları 6 ay içerisinde yarısında düzelir, dörtte birinde tümüyle geçer.

Huzursuz bacaklar yakınmalarına fibromiyalji sıklıkla eşlik eder.

◽Postural tremor

Daha çok ellerde görülebilen, başta, çenede veya dilde de olabilen titreme hareketidir. Kadınlarda daha çok görülür, 40’lı yaşlardan sonra başlar. Glutensiz beslenmeye iyi yanıt verir.

◽Tikler

Kaslarda ani hareketler veya ani ses çıkarma şeklinde görülebilir. Hareketi yapmak veya sesi çıkarmak, içten gelen rahatsızlığa veya hisse iyi gelir. Glutensiz beslenmeye yanıt çok iyidir.

◽Parkinson Hastalığı

Dinleme esnasında ellerde titreme, hareketlerde yavaşlama, tüm bedende sertleşme (rijidite) ve postural instabilite (ayakta veya otururken düşme eğilimi) görülür. Çölyak hastalığı veya non çölyak gluten hassasiyeti eşlik etmesi halinde yakınmalar ve bulgularda, glutensiz beslenme ile düzelme görülebilir, geç yaşlarda olasılık azalır. Artmış bağırsak geçirgenliği ve disbiyozis zemininde, bağırsakta oluşan yanlış katlanmış alfa-sinüklein proteini vagus siniri boyunca beyin sapına taşınarak nöroenflamasyona zemin hazırlayabilir (Braak hipotezi). Hastalarda sıklıkla folik asit düşük ve homosistein yüksektir.

◽Kore

Kadınlarda daha sıktır. Çölyak hastalığı, non çölyak gluten hassasiyeti ve dermatitis herpetiformise eşlik edebilir. Hastaların yakınmaları glutensiz beslenmeye iyi yanıt verir.

◽Miyoklonus

Kaslarda ani sıçrayıcı kasılma, veya bir hareketi yaparken donma şeklinde görülebilir. Nadiren serebellar ataksi eşlik edebilir. 30’lu yaşlardan sonra ortaya çıkar, her zaman glutensiz beslenmeye cevap vermez, kalıcı olabilir. Bazı hastalarda gluten tükettikten sonra saatler içerisinde yakınmalarında artış tarif ederler.

◽Palatal tremor

Yumuşak damakta kasılma/titreme şeklinde istemsiz hareketlerdir. 

◽Stiff person sendromu

Gövde, kol ve bacak kaslarında sertleşme ve katılık,kas spazmları, belde çukurlaşma (hiperlordoz), yürüyüşte bozulma/değişiklik ve düşmeler ile seyreder. Hastalarda anti GAD (glutamik asit dekarboksilaz) antikorları pozitiftir. Pek çok otoimmün hastalık eşlik eder. Hastalarda çölyak hastalığından ziyade non çölyak gluten hassasiyeti ve anti gliadin antikorlarda pozitiflik saptanır. Yakınmalar, bulgular ve antikorlar, glutensiz beslenmeye iyi yanıt verir.

◽Distoni

Kollarda ve/veya bacaklarda ve/veya boyunda uzun süreli kasılı kalma şeklinde bir istemsiz harekettir. Glutensiz beslenmeye yanıtı zayıftır, immünsupresyon gerekebilir.

◽Miyokimi

Cildin altında kımıl kımıl (kurtçuk ilerliyormuş gibi) ritmik hareketlerdir. Göz çevresinde, dilde, yanaklarda, parmaklarda görülebilir.

⚪Depresyon ve kaygı bozuklukları

Çölyak hastalığı ve non çölyak gluten/buğday hassasiyetinde, toplum normallerinin üstünde anksiyete, sosyal fobi, panik bozukluk ve/veya distimi ve duygu durum bozuklukları saptanır. Bu durum kadınlarda, yaşlılarda ve büyük şehirde yaşayan hastalarda daha belirgindir.

Kaygı bozuklukları; sinirlilik, nedensiz kaygı, nedensiz korku, kolay üzülmek, kolay paniklemek, ellerde, kollarda bacaklarda titreme hissi, baş, boyun ve sırt ağrısı, baygınlık hissi, el ve ayak parmaklarında uyuşma ve karıncalanma, mide ağrısı, sancısı veya hazımsızlık, bitkinlik, kolay yorulma, kalp çarpıntısı, baş dönmesi, sık tuvalete gitme, hiperaktif mesane, ellerde sıcaklık/soğukluk, yüzde kızarma/al basması, uykusuzluk, uykuya dalamama, kaliteli uyuyamama, sabahları yorgun uyanma şeklinde kendini gösterebilir.

Bağırsak florasındaki değişiklikler, serotonin metabolizması bozuklukları, mikrobesin eksiklikleri ve kronik enflamasyon, hem kaygı bozuklukları hem de duygu durum bozukluklarına zemin hazırlayabilir. Folik asit ve B vitamini eksikliklerine bağlı yükselen homosistein, kan beyin bariyerini daha geçirgen hale getirir. Eşlik eden kronik stres, tip 1-2 diyabet veya tiroid hastalıkları bulguları artırabilir. Bağırsak yakınmaları fazla olan hastaların depresyon ve kaygı bozuklukları daha fazladır.

Glutensiz beslenme ile hastalar belirgin rahatlama yaşarlar. Tam glutensiz beslenmeye geçmeyen, gluten tüketmeye devam eden hastalarda bulgular devam eder, tedavi yanıtı düşer.

Glutensiz beslenen hastaların bağırsaklarında triptofanın daha az yıkıldığı ve serotonin üretimi için ortamda daha çok bulunduğu gösterilmiştir. Glutensiz beslenirken, beraberinde B6 vitamini almak serotonin düzeylerini olumlu etkiler.

Hastalarda klinik olarak tam tedavi yanıtının alınması 5 seneyi bulabilmektedir.

⚪İntihar Riski

Çölyak hastalığı olan bireylerde, genel popülasyona göre intihar riskinin istatistiksel olarak arttığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu artışın hem biyolojik (serotonin/enflamasyon) hem de kronik bir hastalıkla yaşamanın getirdiği psiko-sosyal yükten kaynaklandığı düşünülmektedir.

⚪Premenstrüel Disforik Bozukluk - PMDD

Non çölyak gluten hassasiyetinin adet öncesi sendromu (PMS) ve daha ağır formu olan PMDD (aşırı sinirlilik, depresyon) şiddetini artırdığını gösteren çalışmalar vardır.

⚪Bipolar Bozukluk ve Akut Mani

Yapılan klinik çalışmalarda, bipolar bozukluk tanısı alan hastalarda, özellikle akut mani epizodları sırasında non çölyak gluten hassasiyeti  belirteçlerinin toplum ortalamasının çok üzerinde olduğu saptanmıştır.

• Bu hastalarda genellikle çölyak hastalığına özgü bağırsak hasarı (villöz atrofi) bulunmaz; ancak kanlarında anti-Gliadin IgG antikorları belirgin şekilde yüksektir.
• Gluten antikor düzeylerinin, hastanın mani atağının şiddetiyle paralel olarak arttığı, iyilik (remisyon) dönemlerinde ise düştüğü gözlemlenmiştir. Bu durum, glutenin tetiklediği sistemik enflamasyonun, kan-beyin bariyeri geçirgenliğini artırarak manik semptomları alevlendirebileceğini düşündürmektedir.
• Standart duygu durum düzenleyici tedavilere (lityum vb.) yeterli yanıt vermeyen dirençli hastalarda non çölyak gluten hassasiyeti mutlaka araştırılmalıdır. Glutensiz diyetin tedavi protokolüne eklenmesi, bazı olgularda mani ataklarının sıklığını azaltmış ve duygu durum stabilizasyonunun daha hızlı sağlanmasına katkıda bulunmuştur.

⚪Psikoz-Şizofreni

1950’li senelerde ilk çölyak hastalığı  ile ilişkili şizofreni olgusu bildirildiğinden beri çölyak hastalığının, daha doğrusu glutenin beyni etkileyebildiği biliniyor. Çölyak hastalarının ve non çölyak gluten/buğday hassasiyeti hastalarının psikoz gelişme riski ve şizofreni saptanması riski toplum sıklığından yüksektir.

Dohan ve arkadaşları daha az tahıl tüketen toplumlarda şizofreni görülme sıklığının da daha düşük olduğunu, ayrıca glutensiz ve süt ürünsüz beslenen hastaların tedaviye çok daha çabuk ve iyi yanıt verdiğini göstermiştir. Yine aynı bilim insanları farelerin beynine gliadin peptidleri zerk edilince nöbet ve tekrarlayıcı davranışlar görülebildiğini göstermişlerdir.

Daha yenilerde yapılan bir çalışmada çölyak hastalığı bilinen bir hasta psikotik davranışlar, EEG ve beyin kanlanma bozuklukları ortaya çıktıktan sonra glutensiz beslenme ile tüm yakınmaları düzelmiş, ilaçsız olarak izlenebilmeye başlamıştır.

Hastaların antigliadin antikorları kontrollere göre çok yüksektir; hastalığın erken evresinde bu yükseklik daha belirgindir.

Bazı hastalarda antitransglutaminaz antikorların çok yüksek olmaması nedeniyle sorunun tek başına gluten değil, -gluten veya başka nedenlerle ortaya çıkmış olan- artmış bağırsak geçirgenliğinin olduğu da düşünülmektedir.

Bakılabilmesi halinde (şu anda Türkiye’de yok) transglutaminaz 6 enzimine karşı antikorların arttığı gösterilebilir. Transglutaminaz 6 enzimi sadece beyinde bulunmaktadır.

Ayrıca beyinde de zonulin molekülü mevcuttur; dolayısı ile bağırsaklarda artmış bağırsak geçirgenliğine neden olan glutenin beyinde de kan beyin bariyerinde geçirgenlik artışına neden olması muhtemeldir.

Bunların dışında glutenin içindeki gliadin molekülünün sindirimi sırasında açığa çıkan ekzorfinlerin de nöropsikiyatrik bulguların ortaya çıkmasında payı olduğu düşünülmektedir.

Psikoz vakalarının bir kısmında kilo kaybı ve bağırsak sorunları saptanmaktadır. Bir kısmında da tiroid bezine karşı gelişen anti TPO ve anti TG antikorlarda artış bulunmaktadır. Hastalarda ayrıca sıklıkla mikrobesin eksiklikleri mevcuttur.

Glutensiz beslenme ile hastaların psikotik bulguları belirgin şekilde gerilemektedir. Bazı olgularda bulgular kontrol altına alındıktan sonra, gluten tüketimi sonrasında tüm şiddetiyle geri gelmektedir.

⚪Otizm spektrumu bozuklukları

Otizm spektrumu bozukluklarının ortaya çıkışında yalnızca genetik yatkınlık değil, aynı zamanda bağırsak–beyin ekseni ve nöroimmün mekanizmalar da rol oynamaktadır. çölyak hastalığı ve non‑çölyak gluten hassasiyeti bu süreçte önemli bir risk faktörü olarak öne çıkmaktadır.

• Opioid aktivitesi: Anne karnında veya yeni doğan döneminde gluten kaynaklı ekzorfinlerin beyinde opioid benzeri etki göstermesi, sinir ağlarının gelişimini olumsuz etkileyebilir.
• Artmış geçirgenlik : Glutenin tetiklediği zonulin salınımı hem bağırsaklarda hem de kan‑beyin bariyerinde geçirgenliği artırır; bu durum immün sistemin beyne ulaşmasını kolaylaştırır.
• Disbiyozis: Bağırsak mikrobiyotasındaki dengesizlikler, nörotransmitter üretimini ve bağışıklık yanıtını bozarak otistik bulgulara zemin hazırlar.
• Oksidatif stres ve mitokondriyal bozulma: Azalmış antioksidan kapasite ve mitokondri sağlığındaki kayıplar, sinir hücrelerinde enerji yetersizliği ve nöroinflamasyona yol açar.
• Nöronal denge kaybı: Beyinde sakinleştirici mekanizmaların (örneğin GABAerjik sistem) zayıflaması, aşırı uyarılabilirlik ve davranışsal belirtileri tetikleyebilir.

Klinik Bulgular ve Risk Faktörleri

• Çölyak hastalarında veya çölyak geni taşıyan aile bireylerinde otizm spektrumu bozuklukları daha sık görülmektedir. Otistik spektrumda yer alan birçok çocukta bağırsak yakınmaları ve çölyak tanısı toplum ortalamasından daha yüksek oranda saptanmıştır.
• Ailesinde romatoid artrit, çölyak hastalığı veya irritabl bağırsak sendromu (IBS) bulunan çocuklarda otizm riski artmaktadır.
• Hem çocuklarda hem de aile bireylerinde bağırsak geçirgenliği artmış bulunmuş; bu geçirgenlik glutensiz ve süt ürünsüz beslenme ile azalmıştır.
• Az sayıda hastada Purkinje hücrelerine karşı antikorların varlığı, glutenin nöroimmün etkilerini destekleyen bulgulardan biridir.

⚪Yeme Bozuklukları

• ARFID (kaçıngan/kısıtlı yiyecek alımı bozukluğu): Çölyak hastalarında glutene maruz kalma korkusu veya yutma güçlüğü (disfaji/özafagus tutulumu) nedeniyle yemekten korkma gelişebilir. Bu, anoreksiya nervoza ile karıştırılabilir ancak kökeni beden algısı değil, "hastalanma korkusu"dur.

• Ortoreksiya: Glutensiz diyete aşırı ve takıntılı odaklanma, sosyal izolasyona ve başka bir psikolojik soruna yol açabilir.

Mikrobesin Eksikliklerinin Nöropsikiyatrik Bulgulara Etkisi/Katkısı

Çölyak hastalığı ve non çölyak gluten hassasiyetinde nörolojik tablonun ortaya çıkmasında ve ağırlaşmasında, malabsorbsiyon (emilim bozukluğu) kadar kronik enflamasyonun yarattığı artmış metabolik ihtiyaç da rol oynar. Bu eksiklikler, nörotransmitter sentezini, miyelin kılıfı bütünlüğünü ve kan-beyin bariyeri stabilitesini doğrudan bozar.

Nöropsikiyatrik bulgularla gelen bir hastada, sadece glutensiz diyete başlamak yeterli değildir. "Gap-filling" (açığı kapatma) stratejisi uygulanmalı; depo demir, B12, D vitamini ve diğer mikrobesinler agresif bir şekilde yerine konulmalıdır. Nörolojik hasarın geri döndürülebilirliği, bu eksikliklerin ne kadar hızlı ve etkin tedavi edildiğine bağlıdır.

1. Metilasyon Döngüsü ve Nörotoksisite (B12, Folat, B6)

• Bu üç vitaminin eksikliği, nörotoksik bir amino asit olan homosistein düzeylerinin yükselmesine (hiperhomosisteinemi) neden olur. Yüksek homosistein, vasküler endotel hasarı ve kan-beyin bariyeri geçirgenliğini artırarak nöroinflamasyonu tetikler.
• B12 Vitamini: İleumdan emilir. Eksikliği, omurilik arka kordonlarında hasar (subakut kombine dejenerasyon), derin duyu kaybı, ataksi ve demans benzeri bilişsel yıkıma yol açar.
• Folik Asit: DNA sentezi ve onarımı için kritiktir. Eksikliği depresyon, tedaviye dirençli psikiyatrik tablolar ve kognitif gerileme ile ilişkilidir.
• B6 Vitamini: GABA, dopamin ve serotonin sentezinde kofaktördür. Eksikliği nöbet eşiğini düşürür, anksiyete, depresyon ve periferik nöropatiye (özellikle yanıcı ağrı) neden olur.

2. Oksidatif Stres ve Nöroproteksiyon 

• E Vitamini: Sinir hücre zarlarını oksidatif strese karşı korur. Ciddi ve uzun süreli eksikliği, spinoserebellar ataksiyi taklit eden bir tabloya (denge kaybı, refleks kaybı) neden olur.
• D Vitamini: Bir vitaminden ziyade nörosteroid bir hormon gibi davranır. Eksikliği nöroproteksiyonu azaltır; depresyon, multipl skleroz (MS) benzeri lezyonlar, epilepsi ve bilişsel bozukluk riskini artırır.
• Selenyum: Özellikle tiroid fonksiyonları (T4-T3 dönüşümü) ve dopamin metabolizması için gereklidir. Çölyak hastalarında sık görülen eksikliği, duygu durum bozuklukları ve beyin sisi tablosuna katkıda bulunur.

3. Nörotransmitter Sentezi 

• Demir: Dopamin sentezinde hız kısıtlayıcı basamak olan tirozin hidroksilaz enzimi demire bağımlıdır. Beyin demir depolarının (ferritin) azalması, huzursuz bacaklar sendromu, uyku bozuklukları ve DEHB semptomlarını tetikler, depresyon bulgularını şiddetlendirir.
• Bakır: Eksikliği (genellikle malabsorbsiyon veya aşırı çinko alımına bağlı), B12 eksikliğini taklit eden myelonöropati tablosuna (yürüme güçlüğü, spastisite, kansızlık) yol açar. Tanıda sıklıkla atlanır.
• Çinko: Glutamat reseptörleri (NMDA) üzerinde düzenleyici etkisi vardır. Eksikliği depresyon, tat-koku kaybı ve immün direnç düşüklüğü yapar.
• Magnezyum: NMDA reseptör blokajı yaparak nöronal aşırı uyarılmayı (eksitotoksisite) engeller. Eksikliği migren, kas krampları, fibromiyalji, anksiyete ve nöbet riskinde artışa neden olur.
• Triptofan: Bağırsaklarda emilim bozukluğu olduğunda, esansiyel bir amino asit olan triptofan düzeyleri düşer. Triptofan, serotoninin ana maddesidir. Düşük triptofan doğrudan beyin serotonin seviyelerini düşürerek anksiyete, depresyon ve agresif davranışlara zemin hazırlar.

4. Esansiyel Yağ Asitleri (Omega-3)

Yağ emilim bozukluğu (steatore) olan hastalarda DHA ve EPA gibi Omega-3 yağ asitleri emilemez. Hücre zarı akışkanlığı ve sinaptik plastisite için elzem olan bu yağların eksikliği, depresyon, bipolar bozukluk ve bilişsel gerileme ile güçlü bir ilişki gösterir.

Görünmeyen Çölyak: Seronegatif ve Enteropatisiz Nörolojik Tutulum

Tıbbi pratikteki en büyük yanılgı, glutenin nörolojik hasar verebilmesi için mutlaka bağırsaklarda da ağır bir hasar (villöz atrofi) olması gerektiği inancıdır. Oysa gluten, bağırsakları "pas geçip" doğrudan sinir sistemini hedef alabilir.

Klasik çölyak hastalığı tanısı, bağırsak biyopsisinde villus adı verilen parmaksı çıkıntıların düzleşmesi (Marsh 3 hasarı) ile konur. Ancak nörolojik tutulumu olan (ataksi, nöropati, ensefalopati) hastaların önemli bir kısmında bağırsak biyopsisi tamamen normaldir (Marsh 0) veya sadece hafif bir enflamasyon (Marsh 1) görülür.

• Bu hastalara gastroenterolojik kriterlere göre "çölyak değil" denilir. Ancak nörolojik açıdan bakıldığında, kanda sinir dokusuna saldıran antikorlar pozitiftir ve hasta glutensiz diyete yanıt verir.

Standart taramada kullanılan anti-doku transglutaminaz 2 (Anti-TG2) antikoru, esas olarak bağırsak hasarını gösterir. Nörolojik tutulumda ise hedef antijen genellikle TG2 değil, beyinde ve sinir dokusunda bulunan Transglutaminaz 6 (TG6) izoformudur. Bu nedenle, nörolojik şikayeti olan bir hastada Anti-TG2 negatif çıkabilir, bu durum hastalığı ekarte ettirmez.

Glutenin Nörolojik Tutulumunda Temel Antikorlar ve Klinik Yol Haritası

Gluten hassasiyetinin nörolojik ve psikiyatrik yansımalarını (nöro-gluten) incelerken standart laboratuvar taramaları çoğunlukla yetersiz kalır. Çünkü bağışıklık sisteminin sinir dokusuna başlattığı saldırı, bağırsak hasarından tamamen bağımsız mekanizmalarla yürüyebilir. Bu nedenle klinik tanıda antikorları iki farklı dedektif grubu gibi ele almak gerekir: Bağırsak hasarını arayan klasik testler ve doğrudan sinir sistemini hedef alan özel testler.

Grup 1: Klasik Çölyak Tarama Testleri

Nörolojik bir şüphede ilk basamak, tablonun arkasında latent (gizli) veya aşikar bir klasik Çölyak Hastalığı olup olmadığını, yani bağırsağın emici yüzeyinde (villüslerde) bir yıkım yaşanıp yaşanmadığını dışlamaktır.

• Anti-Doku Transglutaminaz 2 (Anti-tTG2 IgA ve IgG): Klasik Çölyak tanısının altın standardıdır. Bağırsak mukozasındaki hasarı ve otoimmün yıkımı gösterir.

• Anti-Deamide Gliadin Peptid (Anti-DGP IgA ve IgG): Gluten bağırsaktan geçerken tTG2 enzimi tarafından kimyasal bir değişime uğratılır (deamidasyon). Anti-DGP, bağışıklık sisteminin bu "işlenmiş" glütene verdiği tepkidir ve doğrudan bağırsak hasarını (villöz atrofi) işaret eder.

• Nörolojik Kritik Nokta: Semptomları tamamen nörolojik olan (dirençli migren, denge kaybı, uyuşma) hastaların büyük bir kısmında bu klasik testler tamamen negatif çıkar. Bu durum hastada gluten hassasiyeti olmadığını değil; tablonun bağırsak hasarlı klasik çölyak olmadığını, doğrudan sinir sistemini hedef alan non çölyak gluten hassasiyeti olduğunu gösterir. Ancak sistemik riskleri ve emilim kusurlarını kaçırmamak için taramanın ilk basamağında mutlaka yer almalıdırlar.

Grup 2: Nörolojik Özel Testler

Klasik bağırsak testleri negatif çıksa bile, glüten proteinleri doğrudan beyne, beyinciğe ve periferik sinir kılıflarına saldırıyor olabilir. Bu gizli yıkımı yakalayan anahtarlar şunlardır:

• Anti-Transglutaminaz 6 (Anti-TG6 IgA ve IgG): Doğrudan merkezi sinir sistemine, beyin ve spinal kord dokusuna özgüdür. Özellikle Gluten Ataksisi (beyincik hasarına bağlı denge kaybı) hastalarının tanısında altın standarttır. Bağırsak biyopsisi normal olan hastalarda bile pozitif saptanır. Beyin MR’ında nedeni açıklanamayan beyaz cevher lezyonları olan bireylerde mutlaka taranmalıdır. *Yazı yazıldığı sırada bu test Türkiye'de yapılmıyordu. 

• Anti-Transglutaminaz 3 (Anti-TG3 IgA ve IgG): TG3 enzimi, periferik sinirlerin koruyucu miyelin kılıfında yoğun olarak bulunur. Anti-TG3 antikorları sinir kılıflarına saldırarak periferik nöropati (el ve ayaklarda yanma, iğnelenme, uyuşma) tablosunun asıl sorumlusu olarak karşımıza çıkar. *Yazı yazıldığı sırada bu test Türkiye'de yapılmıyordu. 

• Anti-Gliadin Antikorları (Native AGA IgG ve IgA): Bağışıklık sisteminin glutenin işlenmemiş, doğal (native) haline verdiği tepkidir. Klasik çölyak tanısında çok fazla yalancı pozitiflik verdiği için modern gastroenterolojide terk edilmiş olsa da, nöro-gluten vakalarında en sık pozitifleşen biyobelirteçtir. non çölyak gluten hassasiyeti kaynaklı nörolojik tablolarda hastaların %50-60'ında tek pozitif bulgu AGA IgG olabilir. *Türkiye'de bakılıyor. 

• Moleküler Mimikri (Yanıltıcı Benzerlik) Mekanizması: Beyinde sinir iletimini ve sinapsların çalışmasını yöneten Sinapsin I proteini, doğal gliadin molekülüne yapısal olarak çok benzer. Kanda yükselen AGA antikorları, gluten sanarak çapraz reaksiyonla beyindeki Sinapsin I proteinine yapışır ve nörolojik hasarı başlatır.

• Anti-Gangliosid Antikorları (Özellikle anti-GM1, anti-GD1a): Sinir sinapslarında bulunan glikolipidleri hedef alır. Glutenin tetiklediği otoimmün nöropatilerde sıklıkla native AGA pozitifliğine eşlik ederek sinir lifi hasarını hızlandırır. *Türkiye'de bakılıyor. 

• Anti-Purkinje Hücre Antikorları: Beyincikte hareketi koordinasyonunu sağlayan ana hücreler Purkinje hücreleridir. Gluten ataksisinde, antikorların doğrudan bu hücrelere bağlanarak geri dönüşsüz beyincik küçülmesine (atrofi) yol açtığı klinik olarak bilinmektedir. *Paraneoplastik panel içinde Türkiye'de bakılıyor. 

Semptom ve Klinik Tablolara Göre Test Paneli Seçimi

Klinik pratik içinde hastanın başvurduğu şikayetlere göre hedeflenmiş bir antikor kombinasyonu seçilmelidir:

Gluten Ataksisi (Sarhoşvari Yürüme, Dengesizlik, Konuşma Bozukluğu)

• İstenmesi Gereken Öncelikli Testler: Anti-TG6 (IgA/IgG), Anti-Gliadin (Native AGA IgG/A), Anti-Purkinje Hücre Antikorları ve rutin olarak klasik çölyak grubu (tTG2 + DGP).

• Klinik Yansıma: Hastaların çoğunda klasik testler negatiftir. Eğer TG6 ve Native AGA taranmazsa, hastalar "nedeni bilinmeyen ataksi" tanısıyla çaresiz bırakılır.

Periferik Nöropati (El ve Ayaklarda Yanma, Karıncalanma, Uyuşma)

• İstenmesi Gereken Öncelikli Testler: Anti-Gliadin (Native AGA IgG), Anti-TG3 (IgA/IgG), Anti-Gangliosid Paneli ve Klasik Çölyak Grubu.

• Klinik Yansıma: Sebebi bulunamayan "İnce Lif Nöropatisi" şüphelerinde en sık AGA IgG yüksekliği saptanır. Sinir kılıfı hasarını doğrulamak için TG3 paneli yol göstericidir.

Gluten Ensefalopatisi, Dirençli Migren ve Beyin Sisi

• İstenmesi Gereken Öncelikli Testler: Anti-TG6 (IgA/IgG), Anti-Gliadin (Native AGA) ve Klasik Çölyak Grubu.

• Klinik Yansıma: Beyin MR’ında "non-spesifik beyaz cevher değişiklikleri" (iskemik-gliotik odaklar) izlenen, dirençli baş ağrısı ve odaklanma sorunu olan hastalarda TG6 pozitifliği klinik tablonun asıl kaynağıdır.

Psikiyatrik Tablolar (Dirençli Depresyon, Psikoz, Bipolar, Şizofreni Atakları)

• İstenmesi Gereken Öncelikli Testler: Anti-Gliadin (Native AGA IgG/A) ve klasik çölyak grubu.

• Klinik Yansıma: Artan bağırsak geçirgenliği nedeniyle dolaşıma yoğun miktarda native gliadin ve gluteomorfin (ekzorfin) sızar. Bu hastalarda AGA düzeyleri belirgin olarak yüksek saptanır; tedaviye glütensiz beslenmenin eklenmesi psikiyatrik sürece çok güçlü bir klinik destek sunar.

Stiff Person Sendromu (Katı Kişi Sendromu)

• İstenmesi Gereken Öncelikli Testler: Anti-GAD (Glutamik Asit Dekarboksilaz), Anti-Gliadin (Native AGA).

• Klinik Yansıma: Kaslarda şiddetli katılık ve spazmlarla seyreden bu tablo, non çölyak dışı gluten Hassasiyeti ile çok sık birliktelik gösterir ve Anti-GAD antikorları bu grupta aşırı yüksek seviyelerde saptanır.

Genetik Testlerin Yeri: HLA-DQ2 ve HLA-DQ8 Protokolü

Antikor testlerinin sınırda veya negatif kaldığı, ancak klinik şüphenin ve nörolojik semptomların çok güçlü olduğu gri alanlarda, genetik taramalar tanısal algoritmanın en güvenilir rehberleridir. Bu kapsamda doku uyum antijenleri olan HLA-DQ2 ve HLA-DQ8 genotiplerinin analizi istenir. Genetik sonuçların klinik yorumu ise şu şekildedir:

• Genetik Sonucun Negatif Olması: Eğer hastada HLA-DQ2 ve HLA-DQ8 genlerinin her ikisi de negatif çıkarsa, o kişinin hayatının hiçbir döneminde klasik Çölyak hastalığı geliştirme ihtimali yoktur; hastalık %99 oranında ekarte edilir. Ancak bu durum çok kritik bir istisnaya sahiptir: Genetik negatifliği, non çölyak gluten hassasiyeti tablosunu dışlamaz. Hasta genetik olarak negatif olsa bile glutene bağlı nörolojik hasar (migren, beyin sisi, nöropati) yaşamaya devam edebilir.

• Genetik Sonucun Pozitif Olması: Genlerin pozitif çıkması, hastaya doğrudan Çölyak teşhisi koydurmaz; sadece "genetik yatkınlık" olduğunu gösterir (Çünkü toplumun yaklaşık %30-40'ında bu genler pozitif olduğu halde hastalık gelişmeyebilir). Ancak nörolojik semptomları olan bir hastada bu genlerin pozitifliği; antikorlar henüz kanda yükselmemiş veya bağırsak hasarı başlamış olsa dahi, hastayı "Potansiyel Çölyak" veya "Gizli (Latent) Nöro-Çölyak" adayı yapar. Bağışıklık sisteminin glütene her an agresif bir yanıt verme potansiyeli taşıdığını kanıtlar.

Nörolojik Tablolarda Biyopsi Şartının Geçersizliği

Gastroenteroloji kliniklerinde altın standart olarak kabul edilen "ince bağırsak biyopsisi", nöro-gluten vakalarında tanısal bir yanılgıya ve zaman kaybına yol açmaktadır.

Gluten ilişkili nörolojik hastalıklarda tanı için kesinlikle bağırsak biyopsisi şartı aranmamalıdır. Sinir sistemi harabiyeti, bağırsak mukozasındaki hasardan yıllar önce başlayabilir veya bağırsakta hiçbir iz bırakmadan doğrudan doğruya merkezi/periferik sinirleri hedef alabilir.

Bir hasta düşünelim; klasik bağırsak antikorları (Anti-tTG2) negatif çıkmış ve yapılan ince bağırsak biyopsisi tamamen normal (Marsh 0 - yani sıfır hasar) bulunmuş olsun. Eğer bu hastada:

1. Nedeni açıklanamayan nörolojik bulgular (ataksi, polinöropati, dirençli migren, dirençli psikiyatrik tablolar) varsa,

2. Ve Türkiye'de ya da yurt dışında yapılan testlerde Anti-Gliadin (Native AGA), Anti-TG6, Anti-TG3 veya Anti-Gangliosid antikorlarından herhangi biri pozitif saptanmışsa,

Bu hasta laboratuvar ve klinik olarak "Gluten İlişkili Nörolojik Hastalık" kabul edilmelidir. Bağırsaklarının sağlıklı görünmesi beyninin ve sinirlerinin güvende olduğu anlamına gelmez. Bu tablolarda hiç vakit kaybetmeden, geri dönüşsüz nörolojik hasarları önlemek adına ömür boyu sıkı ve tavizsiz bir glutensiz diyet tedavisi başlatılmalıdır.

🌾🌾🌾

Çölyak hastalığı ve non çölyak gluten hassasiyeti, sadece birer sindirim sistemi hastalığı değil; tüm bedeni, özellikle de beyin ve sinir sistemini etkileyen sistemik ve enflamatuar süreçlerdir. Bu yazıda incelediğimiz üzere, ataksiden nöropatiye, depresyondan bilişsel yıkıma kadar pek çok tablonun altında gluten duyarlılığı yatıyor olabilir.

En kritik nokta; nörolojik tutulumun bağırsak hasarı (villöz atrofi) olmadan da gelişebileceğidir. Bu nedenle standart çölyak testlerinin negatif çıkması, nörolojik non çölyak gluten hassasiyetini ekarte etmez. Açıklanamayan nörolojik tablolarda genişletilmiş antikor panelleri (Anti-TG6, Native AGA) ve mikrobesin eksikliklerinin (B12, D vitamini, Demir, Bakır vb.) titizlikle araştırılması hayati önem taşır.

Tedavi, sadece gluteni hayatımızdan çıkarmakla kalmaz; aynı zamanda eksilen vitamin-mineralleri yerine koymayı, hasar gören bağırsak bariyerini onarmayı ve nöroinflamasyonu yatıştırmayı kapsayan bütüncül bir yaklaşımı gerektirir.

Erken tanı ve sıkı bir glutensiz beslenme, nörolojik hasarı durdurmak ve beyin sağlığını geri kazanmak için en güçlü anahtardır

Referanslar

• 1. Akhondi H, Ross AB. Gluten And Associated Medical Problems. [Updated 2020 Jul 6]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538505/

  2. Alaedini A, Latov N. Transglutaminase-independent binding of gliadin to intestinal brush border membrane and GM1 ganglioside. J Neuroimmunol. 2006;177(1-2):167-172. doi:10.1016/j.jneuroim.2006.04.022

  3. Anderson B, Pitsinger A. Improvement in chronic muscle fasciculations with dietary change: a suspected case of gluten neuropathy. J Chiropr Med. 2014;13(3):188-191. doi:10.1016/j.jcm.2014.01.002

  4. Arzani, M., Jahromi, S.R., Ghorbani, Z. et al. Gut-brain Axis and migraine headache: a comprehensive review. J Headache Pain 21, 15 (2020). https://doi.org/10.1186/s10194-020-1078-9

  5. Autoimmune Diseases, Gastrointestinal Disorders and the Microbiome in Schizophrenia: More Than a Gut Feeling. Emily G Severance et al. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25034760/

  6. Bashiri H, Afshari D, Babaei N, Ghadami MR. Celiac Disease and Epilepsy: The Effect of Gluten-Free Diet on Seizure Control. Adv Clin Exp Med. 2016 Jul-Aug;25(4):751-4. doi: 10.17219/acem/43585. PMID: 27629850.

  7. Bilic E, Bilic E, Sepec BI, et al. Stiff-person syndrome in a female patient with type 1 diabetes, dermatitis herpetiformis, celiac disease, microcytic anemia and copper deficiency Just a coincidence or an additional shared pathophysiological mechanism?. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111(7):644-645. doi:10.1016/j.clineuro.2009.04.006

  8. Bittker SS, Bell KR. Potential risk factors for celiac disease in childhood: a case-control epidemiological survey. Clin Exp Gastroenterol. 2019;12:303-319 https://doi.org/10.2147/CEG.S210060

  9. Bodnar, Lisa M. and Katherine L. Wisner. “Nutrition And Depression: Implications For Improving Mental Health Among Childbearing-Aged Women”. Biological Psychiatry 58.9 (2005): 679-685.

  10. Braniste V, et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci Transl Med. 2014 Nov 19;6(263):263ra158. doi: 10.1126/scitranslmed.3009759.

  11. Bread and Other Edible Agents of Mental Disease. Paola Bressan and Peter Kramer. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4809873/pdf/fnhum-10-00130.pdf

  12. Briani C, Zara G, Toffanin E, et al. Neurological complications of celiac disease and autoimmune mechanisms: preliminary data of a prospective study in adult patients. Ann N Y Acad Sci. 2005;1051:148-155. doi:10.1196/annals.1361.056

  13. Brietzke E, Cerqueira RO, Mansur RB, McIntyre RS. Gluten related illnesses and severe mental disorders: a comprehensive review. Neurosci Biobehav Rev. 2018;84:368-375. doi:10.1016/j.neubiorev.2017.08.009

  14. Busby E, Bold J, Fellows L, Rostami K. Mood Disorders and Gluten: It's Not All in Your Mind! A Systematic Review with Meta-Analysis. Nutrients. 2018;10(11):1708. doi:10.3390/nu10111708

  15. Bushara KO. Neurologic presentation of celiac disease. Gastroenterology. 2005;128(4 Suppl 1):S92-S97. doi:10.1053/j.gastro.2005.02.018

  16. Bushara KO, Goebel SU, Shill H, Goldfarb LG, Hallett M. Gluten sensitivity in sporadic and hereditary cerebellar ataxia. Ann Neurol. 2001;49(4):540-543.

  17. Caio, G. et al. Effect of Gluten-Free Diet on Gut Microbiota Composition in Patients with Celiac Disease and Non-Celiac Gluten/Wheat Sensitivity. Nutrients 2020, 12, 1832.

  18. Campagna G, Pesce M, Tatangelo R, et al. The progression of coeliac disease: its neurological and psychiatric implications. Nutr Res Rev. 2017;30(1):25-35. doi:10.1017/S0954422416000214

  19. Cascella NG, Kryszak D, Bhatti B, et al. Prevalence of celiac disease and gluten sensitivity in the United States clinical antipsychotic trials of intervention effectiveness study population. Schizophr Bull. 2011;37(1):94-100. doi:10.1093/schbul/sbp055

  20. Celiac Disease Prevention. Caroline Meijer, Raanan Shamir, Hania Szajewska and Luisa Mearin. Front. Pediatr. doi: 10.3389/fped.2018.00368

  21. Celiac Disease: A Review of Current Concepts in Pathogenesis, Prevention, and Novel Therapies. Jason A. Tye-Din, Heather J. Galipeau and Daniel Agardh. Front. Pediatr. 2018. https://doi.org/10.3389/fped.2018.00350

  22. Changing Pattern of Childhood Celiac Disease Epidemiology: Contributing Factors. Alina Popp and Markku Mäki. Front. Pediatr. doi: 10.3389/fped.2019.0035

  23. Clappison E, Hadjivassiliou M, Zis P. Psychiatric Manifestations of Coeliac Disease, a Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2020;12(1):142. doi:10.3390/nu12010142

  24. Complement C1q Formation of Immune Complexes With Milk Caseins and Wheat Glutens in Schizophrenia. Emily G Severance et al. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22801085/

  25. Croall ID, Hoggard N, Aziz I, Hadjivassiliou M, Sanders DS. Brain fog and non-coeliac gluten sensitivity: Proof of concept brain MRI pilot study. PLoS One. 2020;15(8):e0238283. doi:10.1371/journal.pone.0238283

  26. Currie S, Hadjivassiliou M, Clark MJ, et al. Should we be 'nervous' about coeliac disease? Brain abnormalities in patients with coeliac disease referred for neurological opinion. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83(12):1216-1221. doi:10.1136/jnnp-2012-303281

  27. Di Berardino F, Cesarani A. Gluten sensitivity in Meniere's disease. Laryngoscope. 2012;122(3):700-702. doi:10.1002/lary.22492

  28. Di Lazzaro V, Capone F, Cammarota G, et al. Dramatic improvement of parkinsonian symptoms after gluten-free diet introduction in a patient with silent celiac disease. J Neurol. 2014;261(2):443-445. doi:10.1007/s00415-014-7245-7

  29. Di Liberto, D. et al. Brain Opioid Activity and Oxidative Injury: Different Molecular Scenarios Connecting Celiac Disease and Autistic Spectrum Disorder. Brain Sci. 2020, 10, 437.

  30. Dickerson F, Stallings C, Origoni A, et al. Markers of gluten sensitivity and celiac disease in recent-onset psychosis and multi-episode schizophrenia. Biol Psychiatry. 2010;68(1):100-104. doi:10.1016/j.biopsych.2010.03.021

  31. Dickerson F, Stallings C, Origoni A, et al. Markers of gluten sensitivity and celiac disease in bipolar disorder. Bipolar Disord. 2011;13(1):52-58. doi:10.1111/j.1399-5618.2011.00894.x

  32. Dickerson F, Stallings C, Origoni A, et al. Markers of gluten sensitivity in acute mania: a longitudinal study. Psychiatry Res. 2012;196(1):68-71. doi:10.1016/j.psychres.2011.11.007

  33. Elevated Gliadin Antibody Levels in Individuals With Schizophrenia. Olaoluwa Okusaga et al. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23282016/

  34. Extra-Intestinal Manifestations of Coeliac Disease in Children: Clinical Features and Mechanisms. Silvia Nardecchia et al. Front. Pediatr. 2019. https://doi.org/10.3389/fped.2019.00056

  35. Falato E, Capone F, Ranieri F, et al. Celiac Disease Diagnosed in an Older Adult Patient with a Complex Neuropsychiatric Involvement. Brain Sci. 2020;10(7):E426. doi:10.3390/brainsci10070426

  36. Fanciulli G, Dettori A, Demontis MP, et al. Serum prolactin levels after administration of the alimentary opioid peptide gluten exorphin B4 in male rats. Nutr Neurosci. 2004;7(1):53-55. doi:10.1080/1028415042000194630

  37. Fanciulli G, Dettori A, Demontis MP, et al. Gluten exorphin B5 stimulates prolactin secretion through opioid receptors located outside the blood-brain barrier. Life Sci. 2005;76(15):1713-1719. doi:10.1016/j.lfs.2004.09.023

  38. Freeman HJ, Gillett HR, Gillett PM, Oger J. Adult celiac disease with acetylcholine receptor antibody positive myasthenia gravis. World J Gastroenterol. 2009;15(38):4741-4744. doi:10.3748/wjg.15.4741

  39. Fukudome S, Shimatsu A, Suganuma H, Yoshikawa M. Effect of gluten exorphins A5 and B5 on the postprandial plasma insulin level in conscious rats. Life Sci. 1995;57(7):729-734. doi:10.1016/0024-3205(95)00324-y

  40. Gabrielli M, et al. Association between migraine and Celiac disease: results from a preliminary case-control and therapeutic study. Am J Gastroenterol. 2003.

  41. Gastrointestinal inflammation and associated immune activation in schizophrenia. Emily G Severance et al. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4244845/pdf/nihms639431.pdf

  42. Gilbey, Z.; Bold, J. A Gluten Free Diet in the Management of Epilepsy in People with Coeliac Disease or Gluten Sensitivity. Gastrointest. Disord. 2020, 2, 281-299.

  43. Goodman BP, Mistry DH, Pasha SF, Bosch PE. Copper deficiency myeloneuropathy due to occult celiac disease. Neurologist. 2009;15(6):355-356. doi:10.1097/NRL.0b013e31819428a8

  44. Grover S, Patil A, Kaur A, Garg G. Probiotics: A Potential Immunotherapeutic Approach for the Treatment of Schizophrenia. J Pharm Bioallied Sci. 2019;11(4):321-327. doi:10.4103/jpbs.JPBS_47_19

  45. Hadjivassiliou M, Aeschlimann D, Grünewald RA, et al. GAD antibody-associated neurological illness and its relationship to gluten sensitivity. Acta Neurol Scand. 2011;123(3):175-180. doi:10.1111/j.1600-0404.2010.01356.x

  46. Hadjivassiliou M, Chattopadhyay AK, Grünewald RA, et al. Myopathy associated with gluten sensitivity. Muscle Nerve. 2007;35(4):443-450. doi:10.1002/mus.20709

  47. Hadjivassiliou M, Kandler RH, Chattopadhyay AK, et al. Dietary treatment of gluten neuropathy. Muscle Nerve. 2006;34(6):762-766. doi:10.1002/mus.20642

  48. Hadjivassiliou M, Rao DG, Grìnewald RA, et al. Neurological Dysfunction in Coeliac Disease and Non-Coeliac Gluten Sensitivity. Am J Gastroenterol. 2016;111(4):561-567. doi:10.1038/ajg.2015.434

  49. Hadjivassiliou M, Rao DG, Wharton SB, et al. Sensory ganglionopathy due to gluten sensitivity. Neurology. 2010;75(11):1003-1008. doi:10.1212/WNL.0b013e3181f25ee0

  50. Halfdanarson TR, Kumar N, Hogan WJ, Murray JA. Copper deficiency in celiac disease. J Clin Gastroenterol. 2009;43(2):162-164. doi:10.1097/MCG.0b013e3181354294

  51. Hanagasi, H.A. et al. Atypical neurological involvement associated with celiac disease. European Journal of Neurology, 8: 67-69. doi:10.1046/j.1468-1331.2001.00155.x

  52. Häuser W, Janke KH, Klump B, Gregor M, Hinz A. Anxiety and depression in adult patients with celiac disease on a gluten-free diet. World J Gastroenterol. 2010;16(22):2780-2787. doi:10.3748/wjg.v16.i22.2780

  53. Iseki C, Kawanami T, Tsunoda T, et al. Chronic headaches and sleepiness caused by facial soap (containing hydrolyzed wheat proteins)-induced wheat allergy. Intern Med. 2014;53(2):151-154. doi:10.2169/internalmedicine.53.0744

  54. Işıkay S, Hizli Ş, Çoşkun S, Yilmaz K. Increased tissue transglutaminase levels are associated with increased epileptiform activity in electroencephalography among patients with celiac disease. Arq Gastroenterol. 2015;52(4):272-277. doi:10.1590/S0004-28032015000400005

  55. Işıkay S, Işıkay N, Per H, Çarman KB, Kocamaz H. Restless leg syndrome in children with celiac disease. Turk J Pediatr. 2018;60(1):70-75. doi:10.24953/turkjped.2018.01.010

  56. Jackson JR, Eaton WW, Cascella NG, Fasano A, Kelly DL. Neurologic and psychiatric manifestations of celiac disease and gluten sensitivity. Psychiatr Q. 2012;83(1):91-102. doi:10.1007/s11126-011-9186-y

  57. Kristensen VA, Valeur J, Brackmann S, et al. Attention deficit and hyperactivity disorder symptoms respond to gluten-free diet in patients with coeliac disease. Scand J Gastroenterol. 2019;54(5):571-576. doi:10.1080/00365521.2019.1608467

  58. Labate A, Gambardella A, Messina D, et al. Silent celiac disease in patients with childhood localization-related epilepsies. Epilepsia. 2001;42(9):1153-1155. doi:10.1046/j.1528-1157.2001.45700.x

  59. Lachance LR, McKenzie K. Biomarkers of gluten sensitivity in patients with non-affective psychosis: a meta-analysis. Schizophr Res. 2014;152(2-3):521-527. doi:10.1016/j.schres.2013.12.001

  60. Lai, J. S. et al. A Systematic Review And Meta-Analysis Of Dietary Patterns And Depression In Community-Dwelling Adults. American Journal of Clinical Nutrition 99.1 (2013): 181-197.

  61. Lerner A, Neidhöfer S, Matthias T. The Gut Microbiome Feelings of the Brain: A Perspective for Non-Microbiologists. Microorganisms. 2017;5(4):66. doi:10.3390/microorganisms5040066

  62. Levinta A, Mukovozov I, Tsoutsoulas C. Use of a Gluten-Free Diet in Schizophrenia: A Systematic Review. Adv Nutr. 2018;9(6):824-832. doi:10.1093/advances/nmy056

  63. Licchetta L, Bisulli F, Di Vito L, et al. Epilepsy in coeliac disease: not just a matter of calcifications. Neurol Sci. 2011;32(6):1069-1074. doi:10.1007/s10072-011-0629-x

  64. Lijinsky W. Nitrosamines and nitrosamides in the etiology of gastrointestinal cancer. Cancer. 1977;40(5 Suppl):2446-2449.

  65. Lionetti E, Leonardi S, Franzonello C, et al. Gluten Psychosis: Confirmation of a New Clinical Entity. Nutrients. 2015;7(7):5532-5539. doi:10.3390/nu7075235

  66. Lister J, Fletcher PJ, Nobrega JN, Remington G. Behavioral effects of food-derived opioid-like peptides in rodents: Implications for schizophrenia?. Pharmacol Biochem Behav. 2015;134:70-78. doi:10.1016/j.pbb.2015.01.020

  67. Liu Z, Udenigwe CC. Role of food-derived opioid peptides in the central nervous and gastrointestinal systems. J Food Biochem. 2019;43(1):e12629. doi:10.1111/jfbc.12629

  68. Ludvigsson JF, Olsson T, Ekbom A, Montgomery SM. A population-based study of coeliac disease, neurodegenerative and neuroinflammatory diseases. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2007;25: 1317-1327. doi:10.1111/j.1365-2036.2007.03329.x

  69. Luostarinen L, Himanen SL, Luostarinen M, et al. Neuromuscular and sensory disturbances in patients with well treated coeliac disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74(4):490-494. doi:10.1136/jnnp.74.4.490

  70. Makhlouf S, Messelmani M, Zaouali J, Mrissa R. Cognitive impairment in celiac disease and non-celiac gluten sensitivity: review of literature... Acta Neurol Belg. 2018;118(1):21-27. doi:10.1007/s13760-017-0870-z

  71. Manchanda S, Davies CR, Picchietti D. Celiac disease as a possible cause for low serum ferritin in patients with restless legs syndrome. Sleep Med. 2009;10(7):763-765. doi:10.1016/j.sleep.2008.07.014

  72. Mearns ES, Taylor A, Thomas Craig KJ, et al. Neurological Manifestations of Neuropathy and Ataxia in Celiac Disease: A Systematic Review. Nutrients. 2019;11(2):380. doi:10.3390/nu11020380

  73. Moccia M, Pellecchia MT, Erro R, et al. Restless legs syndrome is a common feature of adult celiac disease. Mov Disord. 2010;25(7):877-881. doi:10.1002/mds.22903

  74. O’Neil, Adrienne et al. Relationship Between Diet And Mental Health In Children And Adolescents: A Systematic Review. American Journal of Public Health 104.10 (2014): e31-e42.

  75. O'Sullivan EP, Behan LA, King TF, Hardiman O, Smith D. A case of stiff-person syndrome, type 1 diabetes, celiac disease and dermatitis herpetiformis. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111(4):384-386. doi:10.1016/j.clineuro.2008.11.006

  76. Parisi P, Pietropaoli N, Ferretti A, et al. Role of the gluten-free diet on neurological-EEG findings and sleep disordered breathing in children with celiac disease. Seizure. 2015;25:181-183. doi:10.1016/j.seizure.2014.09.016

  77. Pennisi M, Bramanti A, Cantone M, et al. Neurophysiology of the "Celiac Brain": Disentangling Gut-Brain Connections. Front Neurosci. 2017;11:498. doi:10.3389/fnins.2017.00498

  78. Peters SL, Biesiekierski JR, Yelland GW, et al. Randomised clinical trial: gluten may cause depression in subjects with non-coeliac gluten sensitivity. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(10):1104-1112. doi:10.1111/apt.12730

  79. Poloni N, Vender S, Bolla E, et al. Gluten encephalopathy with psychiatric onset: case report. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2009;5:16. doi:10.1186/1745-0179-5-16

  80. Pruimboom L, de Punder K. The opioid effects of gluten exorphins: asymptomatic celiac disease. J Health Popul Nutr. 2015;33:24. doi:10.1186/s41043-015-0032-y

  81. Pynnönen PA, Isometsä ET, Verkasalo MA, et al. Gluten-free diet may alleviate depressive and behavioural symptoms in adolescents with coeliac disease. BMC Psychiatry. 2005;5:14. doi:10.1186/1471-244X-5-14

  82. Reda H, Chin RL. Peripheral neuropathies of rheumatologic disease and gluten-related disorders. Semin Neurol. 2014;34(4):413-424. doi:10.1055/s-0034-1390390

  83. Ribeiro AJ, Silva F, Teixeira P, Saraiva CM. Dry-Aged Beef: A Global Review of Meat Quality Traits, Microbiome Dynamics, Safety, and Sustainable Strategies. J Food Sci. 2025;90(10):e70589. doi:10.1111/1750-3841.70589

  84. Rostami-Nejad M, Taraghikhah N, Ciacci C, et al. Anxiety Symptoms in Adult Celiac Patients and the Effect of a Gluten-Free Diet: An Iranian Nationwide Study. Inflamm Intest Dis. 2020;5(1):42-47. doi:10.1159/000505657

  85. Rouvroye MD, Zis P, Van Dam AM, et al. The Neuropathology of Gluten-Related Neurological Disorders: A Systematic Review. Nutrients. 2020;12(3):822. doi:10.3390/nu12030822

  86. Ruuskanen A, Kaukinen K, Collin P, et al. Gliadin antibodies in older population and neurological and psychiatric disorders. Acta Neurol Scand. 2013;127(1):19-25. doi:10.1111/j.1600-0404.2012.01668.x

  87. Samaroo D, Dickerson F, Kasarda DD, et al. Novel immune response to gluten in individuals with schizophrenia. Schizophr Res. 2010;118(1-3):248-255. doi:10.1016/j.schres.2009.08.009

  88. Slim M, Rico-Villademoros F, Calandre EP. Psychiatric Comorbidity in Children and Adults with Gluten-Related Disorders: A Narrative Review. Nutrients. 2018;10(7):875. doi:10.3390/nu10070875

  89. Teschemacher H. Opioid receptor ligands derived from food proteins. Curr Pharm Des. 2003;9(16):1331-1344. doi:10.2174/1381612033454856

  90. Trivedi MS, Shah JS, Al-Mughairy S, et al. Food-derived opioid peptides inhibit cysteine uptake with redox and epigenetic consequences. J Nutr Biochem. 2014;25(10):1011-1018. doi:10.1016/j.jnutbio.2014.05.004

  91. Tursi, A. et al. Peripheral Neurological Disturbances, Autonomic Dysfunction, and Antineuronal Antibodies in Adult Celiac Disease Before and After a Gluten-Free Diet. Digestive Diseases and Sciences 51 (2005): 1869-1874.

  92. Vinagre-Aragón A, Zis P, Grunewald RA, Hadjivassiliou M. Movement Disorders Related to Gluten Sensitivity: A Systematic Review. Nutrients. 2018;10(8):1034. doi:10.3390/nu10081034

  93. Weinstock LB, Walters AS, Mullin GE, Duntley SP. Celiac disease is associated with restless legs syndrome. Dig Dis Sci. 2010;55(6):1667-1673. doi:10.1007/s10620-009-0943-9

  94. Wijarnpreecha K, Jaruvongvanich V, Cheungpasitporn W, Ungprasert P. Association between celiac disease and schizophrenia: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018;30(4):442-446. doi:10.1097/MEG.0000000000001048

  95. Wood NC, Hamilton I, Axon AT, et al. Abnormal intestinal permeability. An aetiological factor in chronic psychiatric disorders?. Br J Psychiatry. 1987;150:853-856. doi:10.1192/bjp.150.6.853

  96. Yelland GW. Gluten-induced cognitive impairment ("brain fog") in coeliac disease. J Gastroenterol Hepatol. 2017;32 Suppl 1:90-93. doi:10.1111/jgh.13706

  97. Zis P, Julian T, Hadjivassiliou M. Headache Associated with Coeliac Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2018;10(10):1445. doi:10.3390/nu10101445

  98. Zis, P., Hadjivassiliou, M. Treatment of Neurological Manifestations of Gluten Sensitivity and Coeliac Disease. Curr Treat Options Neurol 21, 10 (2019). https://doi.org/10.1007/s11940-019-0552-7