Kısa zincirli yağ asitleri (KZYA)

Kısa zincirli yağ asitleri, kalın bağırsaktaki bakterilerin karbonhidrat ve lifleri fermente ederek ürettikleri biyoaktif moleküllerdir. Sentezlendikten sonra önce kalın bağırsak hücreleri tarafından emilir, ardından dolaşıma girer, karaciğere ve diğer son organlara giderler.

Bağırsaktaki bakteriler vagus siniri, bağışıklık sistemi ve kimyasalları, HPA ekseni üzerinden, triptofan metabolizması, nörotransmitter üretimi ve ürettikleri kısa zincirli yağ asitleri (KZYA) yoluyla beyin ve bağırsakların iletişimini etkilerler.

KZYA’leri ayrıca bağırsak sağlığında ve bağışıklık sistemi yanıtlarının düzenlenmesinde görev alırlar.

Başlıca 4 çeşit KZYA bulunur:

• Asetik asit (asetat)
• Bütirik asit (bütirat)
• Propiyonik asit (propiyonat)
• Valerik asit (valerat)

Bunların içinde en yararlısı ve önemlisi bütirik asittir.

Bütirik asit başta KZYA’leri:

• Bağırsak epitel hücreleri için enerji kaynağıdır
• Bağırsaktaki enflamasyonu azaltır, sakinleştirir, düzenleyici T hücrelerinin (Treg) sayısını artırır
• Sıkı bağlantıların bütünlüğüne katkıda bulunur, artmış bağırsak geçirgenliğini azaltır
• İnsülin direncini azaltır
• PYY (Peptid YY) üretimini artırarak açlık-tokluk dengelerini etkiler
• Kahverengi yağ dokusu oluşumunu artırır (kahverengi yağ dokusu, beyaz yağ dokusunun aksine enflamasyonu artırmaz, ve metabolizmayı hızlandırır)
• Karaciğerde mitokondriyal sağlığı düzeltir

KZYA ayrıca beyin ve merkezi sinir sisteminde pek çok fonksiyonu vardır:

• Artmış kan-beyin geçirgenliğini azaltır, kan beyin bariyeri yapısal proteinlerini güçlendirir
• Olumlu epigenetik değişikliklere (nörotransmitter genleri, nöronal adezyon molekülleri, enflamasyon, oksidatif stres, lipit metabolizması ve mitokondriyal fonksiyonlar üzerine) neden olur.
• BDNF ve diğer nörotrofik faktörlerin düzeylerini artırır.
• Beyindeki bağ dokusu hücreleri astrositleri ve bağışıklık sistemi hücreleri mikrogliaları sakinleştirir, nöroenflamasyonu azaltır
• Sinir hücresi nöronların gelişimini olumlu yönde etkiler, yeni hücre yapımını kolaylaştırır
• Bilişsel gelişimi destekler, hafızaya olumlu katkılarda bulunur, beynin yaşlanmasını geciktirir
• Beyinde GABA düzeylerini artırır
• Sirkadiyen ritimlerin düzenlenmesine katkıda bulunur
• Büyüme hormonu düzeylerini artırır
• İştah kesici nöropeptidleri artırır
• Uyku kalitesini artırır
• Depresif bulguları azaltırlar.

KZYA düzeyleri düşük olan hastalarda bağırsak bariyer fonksiyonlarında bozulma ve artmış bağırsak geçirgenliği görülür. Bağırsak geçirgenliği ile birlikte beyinde de artmış kan-beyin geçirgenliğine neden olur.

Bütirik asit sentezleyen bakterileri vermek, bağırsak ve beyin geçirgenliğine, ayrıca beyin-bağırsak ekseni üzerine etkileri ile otizm spektrumu bozukluğu olan hastalara iyi gelir.

Asetik asit ikinci düzeyde yüksek olan KZYA’dir. Bacteroides, bifidobakterler ve prevotella gibi yararlı balteriler tarafından sentezlenir, kolesterol sentezini etkilerler.

Valerik asit, normalde bağırsakta çok düşük düzeylerde bulunurken, otizm spektrumu bozukluğu olan hastalarda yüksek/çok yüksek düzeylerde saptanır. Valerik asit sentezleyen bakteriler normalde bağırsakta çok düşük düzeylerde bulunan/bulunmayan patojen bakterilerdir. Valerik asidin yüksek olması aynı zamanda bağırsakta disbiyozun olduğunu, yararlı bakterilerin sayısının azaldığı ve enflamasyonun olduğunu gösterir. Bu bakterilerden enterobakterlerin kabuğunda bulunan lipopolisakaritler, tek başına enflamasyona, artmış bağırsak geçirgenliğine ve IBS benzeri bağırsak yakınmalarına neden olur. Artmış bağırsak geçirgenliği sonucu kana karışan lipopolisakkaritler, merkezi sinir sisteminde enflamasyona ve kan beyin bariyerinde bozulmaya neden olurlar.

Propiyonik asit de aynı şekilde normalde düşük düzeylerde bulunurken, otizm spektrumu bozukluğu olan çocuklar ve nörodejeneratif hastalığı olan erişkinlerde yüksek düzeylerde bulunur. Bağırsakta patojen bakteriler tarafından üretilen propiyonik asit beyinde yüksek miktarlarda bulunduğunda uygunsuz ve/veya tekrarlayıcı sosyal davranışlara neden olabilir, dışarıdan verildiğinde beyinde nöroenflamasyona ve sosyal davranışlarda bozulmaya neden olabilir.

Kısa zincirli yağ asitlerindeki değişiklikler pek çok hastalığın oluşumuna katkıda bulunabilir.

• Otizm spektrumu bozuklukları
• Parkinson Hastalığı
• İrritabl bağırsak sendromu
• Kronik yorgunluk sendromu
• Depresyon
• Alzheimer hastalığı
• Multipl skleroz
• Metabolik hastalıklar

Otizm spektrumu bozukluğu olan çocuklarda nöropsikolojik bulgular ile birlikte sıklıkla mide bağırsak sistemi yakınmaları görülür. Bu çocuklarda patojen özellikte, özellikle Clostridia ailesinden bakteri sayısında artış, yararlı bakteri (bifidobakter, laktobasil) sayısı ve çeşidinde azalma görülür. Azalmış bakteriler arasında önemli bütirat sentezleyicilerinden Faecalibacterium, Butyricicoccus ve Eubacterium sayısında belirgin azalma söz konusudur. Dolayısı ile üretilen kısa zincirli yağ asitlerinin yakınması olmayan çocuklara göre farklı olduğu; bütirik asit ve asetik asit düzeyleri beklenenden düşük, valerik ve propiyonik asit düzeyleri normalden yüksek bulunmuştur. Yukarıda aktarılan propiyonik asidin hastalık artırıcı etkileri ile birlikte, bütirik asit verilen hayvanlarda kan-beyin geçirgenliği azalmış/düzelmiş, frontal korteks faaliyetlerini olumlu yönde düzenleyen epigenetik değişiklikler görülmüştür.

Parkinson hastalığında bağırsak bakterileri normal kontrollere göre değişmiştir; hem çeşitlilik azalmış, hem de yararlı bakteri  (bakteriodetes ve prevotella) sayısının azalması ile birlikte zararlı/hastalık yapan bakterilerin (enterobakterler) sayısı artmıştır. Bu değişikliklere paralel olarak hastaların bağırsakta asetik asit ve bütirik asit düzeyleri düşüktür. Hastalarda lif tüketen bakteriler azalmış, protein tüketen zararlı bakteriler artmıştır; bu bakterilerin sentezlediği pek çok madde beyin için toksiktir. Hayvanlara bütirat verildiğinde dopamin düzeyleri artmış ve motor fonksiyonları düzelme göstermiştir.

Depresyonu olan hastalarda kronik enflamasyon ve nöroenflamasyon varlığı uzun süreden beri bilinmektedir. Bu kronik enflamasyon hali ile birlikte pek çok hastanın KZYA düzeyleri düşüktür. Hayvan deneylerinde bütirat takviyesi yapılan hayvanlarda depresif davranışlar azalmış, daha enerjik, daha istekli olmuşlar ve bilişsel fonksiyonları düzelmiştir.

Alzheimer hastalarının pek çoğunda bağırsak bakterilerinin dengesi bozulmuştur. Alzheimer hastalığı bulguları gösteren hayvanların KZYA düzeyleri düşüktür. KZYA düşüklüğünün beyindeki amiloid plakların oluşumuna neden olabildiği veya katkıda bulunduğu düşünülmektedir. KZYA amiloid peptidlerin birbiri ile ilişkisini bozarak, plaklar haline gelmelerine engel olurlar. Bütirat sentezleyen bakterilerle desteklemek, bilişsel fonksiyonlardaki gerilemeyi duraklatabilir.

Multipl skleroz hastalarındaki problem bağışıklık sisteminin T hücreleri kaynaklıdır. Bütiratın bağırsak ve beyinde sakinleştirici (düzenleyici) T hücre sayılarını artırması var olan bağışıklık yanıtını da sakinleştirir. Hayvanlara KZYA takviyesi yapılması hastalık bulgularını önler veya iyileştirebilir.

İnsülin direnci, Tip 2 diyabeti veya obezitesi olan hastaların bağırsak florası bozuktur. Özellikle tip 2 diyabeti olan hastaların bütirat sentezleyen bakteri sayıları azalmıştır. KZYA hem enflamasyonu azaltarak hem de beyinde iştah kesici maddelerin sentezlenmesini artırarak hem insülin direncine hem de obeziteye iyi gelirler. Prebiyotik takviye de bütirat sentezini artırarak ve dolayısıyla peptid YY düzeylerini artırarak hastalıkların tedavisinde kolaylık sağlar.

Bütirik asit (ve diğer KZYA) dışarıdan takviye olarak almak insülin direncine neden olabileceği için önerilmemektedir. Ayrıca bağırsaklarınıza ulaşamadan çoğu sindirilir.

En ideali dışarıdan almak yerine kendi bakterilerinize ürettirmektir:

1. Her öğünde liften (inülin, fruktooligosakkarit, dirençli nişasta, pektin) zengin gıdaları tüketmek

---

Lif içeriği en yüksek besinler

Tohumlar, çekirdekler (amarant, karabuğday, kinoa, çiya tohumu)

Sebzeler (Yeşil yapraklı sebzeler, brokoli, havuç, Brüksel lahanası, soğangiller, yer elması, kereviz, kuşkonmaz, avokado, pancar, enginar, tatlı patates, bal kabağı)

Meyveler (yeşil muz, elma, armut, orman meyveleri)

Kuru meyveler

Baklagiller

Kuruyemişler

---

2. Disyozise neden olmayacak şekilde beslenmek.
   • Gluten tüketmemek
   • Doymuş yağ tüketiminde aşırıya kaçmamak
   • Şeker ve rafine un/nişasta tüketmemek
   • Fruktoz içeriği yüksek besinleri ölçülü tüketmek (bal, yaz meyveleri)
   • İşlenmiş ürün tüketmemek
   • Tuz tüketiminde aşırıya kaçmamak
3. Histamin entoleransınız yoksa probiyotik içeriği yüksek besinler tüketmek

Referanslar:

1. Silva, Ygor Parladore et al. “The Role of Short-Chain Fatty Acids From Gut Microbiota in Gut-Brain Communication.” Frontiers in Endocrinology 11 (2020): n. pag.
2. Liu H, Wang J, He T, et al. Butyrate: A Double-Edged Sword for Health?. Adv Nutr. 2018;9(1):21-29. doi:10.1093/advances/nmx009
3. Bourassa MW, Alim I, Bultman SJ, Ratan RR. Butyrate, neuroepigenetics and the gut microbiome: Can a high fiber diet improve brain health?. Neurosci Lett. 2016;625:56-63. doi:10.1016/j.neulet.2016.02.009
4. Matt SM, Allen JM, Lawson MA, Mailing LJ, Woods JA, Johnson RW. Butyrate and Dietary Soluble Fiber Improve Neuroinflammation Associated With Aging in Mice. Front Immunol. 2018 Aug 14;9:1832. doi: 10.3389/fimmu.2018.01832. PMID: 30154787; PMCID: PMC6102557.
5. Matt SM, Allen JM, Lawson MA, Mailing LJ, Woods JA, Johnson RW. Butyrate and Dietary Soluble Fiber Improve Neuroinflammation Associated With Aging in Mice. Front Immunol. 2018;9:1832. Published 2018 Aug 14. doi:10.3389/fimmu.2018.01832
6. Bach Knudsen KE, Lærke HN, Hedemann MS, et al. Impact of Diet-Modulated Butyrate Production on Intestinal Barrier Function and Inflammation. Nutrients. 2018;10(10):1499. Published 2018 Oct 13. doi:10.3390/nu10101499
7. Pryde SE, Duncan SH, Hold GL, Stewart CS, Flint HJ. The microbiology of butyrate formation in the human colon. FEMS Microbiol Lett. 2002 Dec 17;217(2):133-9. doi: 10.1111/j.1574-6968.2002.tb11467.x. PMID: 12480096.
8. Belzer C, Chia LW, Aalvink S, Chamlagain B, Piironen V, Knol J, de Vos WM. Microbial Metabolic Networks at the Mucus Layer Lead to Diet-Independent Butyrate and Vitamin B₁₂ Production by Intestinal Symbionts. mBio. 2017 Sep 19;8(5):e00770-17. doi: 10.1128/mBio.00770-17. PMID: 28928206; PMCID: PMC5605934.
9. de la Cuesta-Zuluaga J, Mueller NT, Álvarez-Quintero R, Velásquez-Mejía EP, Sierra JA, Corrales-Agudelo V, Carmona JA, Abad JM, Escobar JS. Higher Fecal Short-Chain Fatty Acid Levels Are Associated with Gut Microbiome Dysbiosis, Obesity, Hypertension and Cardiometabolic Disease Risk Factors. Nutrients. 2018 Dec 27;11(1):51. doi: 10.3390/nu11010051. PMID: 30591685; PMCID: PMC6356834.
10. Farràs M, Martinez-Gili L, Portune K, Arranz S, Frost G, Tondo M, Blanco-Vaca F. Modulation of the Gut Microbiota by Olive Oil Phenolic Compounds: Implications for Lipid Metabolism, Immune System, and Obesity. Nutrients. 2020 Jul 23;12(8):2200. doi: 10.3390/nu12082200. PMID: 32718098; PMCID: PMC7468985.
11. Peng L, Li ZR, Green RS, Holzman IR, Lin J. Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase in Caco-2 cell monolayers. J Nutr. 2009 Sep;139(9):1619-25. doi: 10.3945/jn.109.104638. Epub 2009 Jul 22. PMID: 19625695; PMCID: PMC2728689.
12. Nataraj BH, Ali SA, Behare PV, Yadav H. Postbiotics-parabiotics: the new horizons in microbial biotherapy and functional foods. Microb Cell Fact. 2020 Aug 20;19(1):168. doi: 10.1186/s12934-020-01426-w. PMID: 32819443; PMCID: PMC7441679.
13. Wang L, Christophersen CT, Sorich MJ, Gerber JP, Angley MT, Conlon MA. Elevated fecal short chain fatty acid and ammonia concentrations in children with autism spectrum disorder. Dig Dis Sci. 2012 Aug;57(8):2096-102. doi: 10.1007/s10620-012-2167-7. Epub 2012 Apr 26. PMID: 22535281.
14. Koh A, De Vadder F, Kovatcheva-Datchary P, Bäckhed F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1332-1345. doi: 10.1016/j.cell.2016.05.041. PMID: 27259147.
15. MacFabe DF, Cain DP, Rodriguez-Capote K, Franklin AE, Hoffman JE, Boon F, Taylor AR, Kavaliers M, Ossenkopp KP. Neurobiological effects of intraventricular propionic acid in rats: possible role of short chain fatty acids on the pathogenesis and characteristics of autism spectrum disorders. Behav Brain Res. 2007 Jan 10;176(1):149-69. doi: 10.1016/j.bbr.2006.07.025. Epub 2006 Sep 1. PMID: 16950524.
16. Morrison DJ, Preston T. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism. Gut Microbes. 2016 May 3;7(3):189-200. doi: 10.1080/19490976.2015.1134082. Epub 2016 Mar 10. PMID: 26963409; PMCID: PMC4939913.
17. Unger MM, Spiegel J, Dillmann KU, Grundmann D, Philippeit H, Bürmann J, Faßbender K, Schwiertz A, Schäfer KH. Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson’s disease and age-matched controls. Parkinsonism Relat Disord. 2016 Nov;32:66-72. doi: 10.1016/j.parkreldis.2016.08.019. Epub 2016 Aug 26. PMID: 27591074.
18. Markowiak-Kopeć P, Śliżewska K. The Effect of Probiotics on the Production of Short-Chain Fatty Acids by Human Intestinal Microbiome. Nutrients. 2020;12(4):1107. Published 2020 Apr 16. doi:10.3390/nu12041107
19. Bojović K, Ignjatović ÐI, Soković Bajić S, Vojnović Milutinović D, Tomić M, Golić N, Tolinački M. Gut Microbiota Dysbiosis Associated With Altered Production of Short Chain Fatty Acids in Children With Neurodevelopmental Disorders. Front Cell Infect Microbiol. 2020 May 19;10:223. doi: 10.3389/fcimb.2020.00223. PMID: 32509596; PMCID: PMC7248180.
20. Reigstad CS, Salmonson CE, Rainey JF 3rd, et al. Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells. FASEB J. 2015;29(4):1395-1403. doi:10.1096/fj.14-259598