HOMOSİSTEİN

Yüksek homosisteinin kalp ve beyin sağlığı üzerine etkileri

Homosistein yüksekliği daha çok kardiyovasküler hastalıklar riskinde artışa neden olması ile ilişkilendirilse de, nörodejeneratif hastalıkların, yani Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı oluşumu için de önemli bir risk faktörüdür.

Homosistein protein içerikli besinlerle alınan metyoninden vücutta sentezlenen kükürtlü bir amino asittir. Homosistein insan bedeninde metyoninden sentezlenebilir, metyonine geri dönüştürülebilir (remetilasyon yolağı) veya sisteine (transsülfürasyon yolağı) dönüştürülebilir, ayrıca homosistein tiolaktona sentezlenebilir.

Besinlerle alınan metyonin, ATP’den bir adenozin alarak S adenozil metyonine (SAM-e) katalize olur.

SAM-e bedendeki metilasyon reaksiyonlarında en önemli metil donörüdür; enzimatik reaksiyonlar sırasında bir metil vererek metilasyon reaksiyonlarının gerçekleşmesini sağlar. Bu reaksiyonlar; adrenalin (epinefrin) sentezi, DNA ve RNA metilasyonu ve tamiri (epigenetik değişiklikler) veya metil tranferaz enzimlerini kullanan reaksiyonlardan birisi olabilir. Metil transferaz enzimleri SAMe’den metil alarak, kreatin sentezi, fosfolipid sentezi, östrojen metabolizması (COMT), histamin yıkılması (HNMT), adrenalin ve melatonin sentezi yapan enzimlerdir.

Metil grubunu verdikten sonra SAM-e, s adenozil homosisteine (SAH), ardından homosisteine dönüşür. Homosistein, B2 ve B12 vitaminlerinin kofaktör olduğu bir reaksiyonla 5 MTHFR (metiltetrahidrofolat redüktaz)) ve metyonin sentetaz enzimleri ile yeniden metillendirilerek metyonine dönüşür. Bu reaksiyonda MTHFR enzimi 5 MTHFR’den bir metil alarak tetrahidrofolat (THF) sentezler; bu metil grubunu metyonin sentetaz yardımı ile homosisteine vermesi ile metyonin yeniden sentezlenir (bu reaksiyonda diğer bir kofaktör çinkodur).

THF, kofaktör olarak B6 vitaminin kullanarak tekrar 5MTHF’ye dönüşebilir.

B12 vitamini eksikliğinde 5-MTHF, THF’a dönüştürülemez. Bu durum metil tuzaklanması (methyl trap) olarak isimlendirilir.

Homosisteine serin aminoasidi eklenmesi (kofaktör olarak B6 vitamini ile) ile sistein oluşur, bu sistein glutatyon sentezinde ve protein yapıtaşı olarak kullanılır. Sistein sentezlendikten sonra tekrar homosistein yapılamaz.

Homosistein ikinci bir yolla, betain (trimetilglisin, TMG) kullanarak da metyonine geri dönüştürülebilir, bu reaksiyon için de çinko gereklidir. Betain düzeyleri kilolu/ yağ dokusu yüksek kimselerde düşüktür.

Homosisteinden sentezlenebilen homosistein tiolakton toksik bir metabolittir, hem tek başına hem de LDL kolesterol molekülleri ile etkileşerek aterosklerozu hızlandırır.

Homosistein tekrar metyonine dönüştürülmezse, kanda s adenozil homosisteine dönüştürülür. Ortamdaki SAMe moleküllerinin azalması, birçok metilasyon problemine yol açar:

  • Kas yapımında kullanılan kreatin değerleri düşer
  • Hücre membranı ve sinirlerin kılıfında kullanılan fosfolipid sentezi duraklar
  • Östrojen hormonu yıkılmaz, düzeyleri artar ve östrojen dominansı görülür
  • Histamin düzeyleri artarak histamin intoleransı bulgularının ortaya çıkmasına neden olur
  • Epinefrin düzeyleri düşmesi sonucu yorgunluk ve depresyona eğilim oluşur
  • Melatonin düzeylerinin düşmesine bağlı uykusuzluk ve oksidatif stres oluşur.

Homosistein düzeylerinin yükselmesinin önemli bir nedeni MTHFR (metil tetrahidrofolatredüktaz) enzimi mutasyonlarıdır. En sık saptanan mutasyonları MTHFR C677T ve MTHFR A2756G’dir. Toplumun yaklaşık %10’unda bu genlerin homozigot veya heterozigot polimorfizmleri mevcuttur. Güney İtalya ve Meksika’da mutasyon oranı %30’a ulaşabilmektedir. MTHFR mutasyonu olan hastalarda MTHFR geni yarım veya daha eksik verimde işlev görür. Özellikle C677T varyantı olan hastalarda homosistein değerleri yüksektir.

MTHFR gen mutasyonu olan hastalarda B2 vitamin eksikliği klinik bulguları artırabilir. C677T homozigot hastalarda B2 takviyesi eklemek yüksek tansiyon değerlerinin kontrol altına alınmasını sağlar. C677T mutasyonu olan hastalarda kahve içmek homosistein değerlerini yükselten bir diğer faktördür. C677T mutasyonu olan hastalarda homosistein yüksekliğinin migren baş ağrılarına neden olması daha olasıdır. B12 eksikliği olan hastalara yüksek doz folik asit takviyesi yapılırsa homosistein düzeyleri yükselir. MTHFR gen mutasyonu olan hastalarda metile olmayan (inaktif) folik asit vermek de homosistein düzeylerini yükseltebilir.

Sistatyonin beta sentaz T833C mutasyonu olan hastaların beyin damar hastalıklarına bağlı inme geçirme riski yüksektir.

Homosisteinin sentez ve yeniden sentez döngüsü önemli bir oksidatif stres kaynağıdır.

Homosistein ayrıca beyindeki D2 dopamin reseptörlerine tutunarak onları işlevsiz kılabilir. Bu dopaminerjik reseptörler, Parkinson hastalığında azalan dopaminerjik beyin hücreleri (nöronlar) üzerinde bulunurlar.

Homosistein düzeyleri normal koşullarda erkelerde ve ileri yaşta, kadınlara ve gençlere göre biraz daha yüksektir.

Homosisteinin yaşla birlikte atmasının bir kaç nedeni vardır:

  • Yaşla emilim bozukluğuna bağlı gelişen folik asit, B6 ve B12 vitaminleri eksiklikleri
  • Azalmış böbrek temizleme kapasitesi
  • Azalmış sistatyoninaz aktivesi.

Homosistein değerlerinin 20 umol/L düzeylerinin üzerinde olması hiperhomosisteinemi olarak isimlendirilir.

İdeal homosistein düzeyi 7-7.5 umol/L’dur, ancak pek çok laboratuar 13 umol/L üzerini yüksek kabul etmektedir. 60 yaşın altındaki hastalarda 10 umol/L’nin üzerindeki rakamlar yüksek kabul edilmelidir.

Metil/homosistein döngüsünde kofaktör olarak kullanılan folik asit, B12, B2 ve B6 vitaminleri eksikliğinde homosistein düzeyleri yükselir.

Alkol, tütün kullanımı ve sigara içmek diğer hiperhomosisteinemi nedenleridir.

Yüksek homosistein düzeylerinin sonuçları:

  • Ateroskleroz, aterosklerotik plak oluşumu riskinde artış, ve damar esnekliğinde azalma
  • Damar çeperi endotel hücrelerinde harabiyet ve damar cidarı enflamasyonu (en sık kalp, beyin ve böbreklerde)
  • Hücre çeperi lipitlerinin oksidasyonu sonucu hücre hasarı
  • Proenflamatuar sitokin gen ekspresyonu ve salınımı sonucu enflamasyonda artış
  • Damar açıcı nitrojen monoksit (NO) sentezinde azalma
  • Damar duvarı kollajen, elastin ve proteoglikan hasarı
  • Kalp damar hastalıkları (koroner arter hastalıkları, kalp krizi, pıhtılaşma eğilimi, aort anevrizması) riskinde artış
  • Boyun atardamarları karotis arterlerde stenoz riskinde artış
  • Aterosklerotik bacak damar hastalığı riskinde artış
  • Pıhtılaşmaya eğilim, venöz tromboz ve pulmoner emboli riskinde artış
  • Diyabetik hastalarda ani kardiyak ölüm riskinde arış
  • Beyinde oksidatif stres, nöroenflamasyon
  • Beyin demir hastalıkları riskinde artış
  • Vasküler demans riskinde artış
  • Beta amiloid plak oluşumunda ve Alzheimer hastalığı riskinde artış
  • Subtantia nigrada dopaminerjik hücrelerin ölümü ve Parkinson hastalığı riskinde artış (özellikle beraberinde B6 vitamini alım azlığı/eksikliği varsa)
  • Hipokampüslerde atrofi ve buna bağlı bilişsel yavaşlama
  • Beyin uyarılabilirliğinde artış, eksitotoksisite, glutamata bağlı eksitotoksitede artış
  • Beyinde küçülme (atrofi)
  • Kan beyin bariyeri geçirgenliğinde artış
  • Mitokondri şişmesi/harabiyeti ve mitokondri içi kalsiyum düzeyleri ve hücre içi oksidatif stres düzeylerinde artış, glutatyon ve süperoksit dismutaz enzimlerinde fonksiyon kaybı, A, C, E vitaminleri düzeyinde azalma
  • Endoplazmik retikulum stresi
  • Bağırsak içi enflamasyon artışı
  • Mikroalbüminüri, kronik böbrek yetersizliği riskinde artış
  • Parkinson hastalığı ile ilişkili demans ve multipl skleroz ilişkili bilişsel kayıp riskinde artış
  • Öğrenme, hafıza, konsantrasyon problemleri, beyin sisi
  • Migren ağrı şiddeti ve sıklığında artış
  • Epileptik hastada nöbet geçirme riskinde artış
  • Ani işitme kaybı, koklear iskemi
  • Maküler dejenerasyon
  • Depresyon gelişim riskinde artış
  • Psikoz riskinde artış
  • Kemik erimesi, kırık riskinde artış
  • Erken dönem spontane düşük, preeklampsi, plasenta gelişim anomalisi, plasenta ayrılması, nöral tüp defektleri, intrauterin gelişme geriliği
  • İnsülin direnci
  • Erken menopoz
  • Penil damar cidarında harabiyet sonucu erektil disfonksiyon

Homosistein yüksekliği metil dengeleyici vitamin kombinasyonları ile (B12, B6, folik asit, kolin, betain ve çinko) ile tedavi edilir. Kombine takviye ile hastaların kalp damar hastalıkları riski %30 düşer, baş ağrısı gibi yakınmaları azaltırken, kardiyovasküler riskte (maalesef) istenen düzeyde azalma olmaz (yani homosistein düzeyleri 20 umol/L’den 7 umol/L’ye indiğinde risk sıfırlanmaz).

Besinlerle veya takviye ile fazla metyonin almak da homosistein düzeylerini yükseltebilir. Bir diğer neden de bitkisel besinleri tüketmeden yoğun et ve süt ürünleri tüketimidir. Besinlerle yeteri kadar kolin almamak dolaylı olarak homosistein düzeylerini yükseltebilir. Fazla metyonin alımı hayvanlarda yaşam süresini kısaltmaktadır.

Hipotiroidi, kronik böbrek yetersizliği, sistemik lupus eritematozus (SLE) ve sedef hastalığında da homosistein yüksekliği görülebilir. Menopoz sonrası kadınların değerleri yükselir.

Kemoterapi ve folik asit düzeylerini etkileyen romatizmal tedaviler (metotreksat) homosistein değerlerini yükselten diğer bir faktördür.

Gece geç yatan/ gündüz uyuyan ve/veya yoğun stres alındaki kimselerde de homosistein değerleri yüksektir.

Homosistinüri genetik nedenli bir homosistein yüksekliğidir.

Homosistein düzeyi yüksek hastaların diğer kardiyovasküler risk faktörlerini kontrol altında tutmaları çok önemlidir:

  • Kolesterol düzeylerini kontrol altında tutmak
  • Fazla kırmızı et ve hayvani yağ tüketmemek
  • Alkol tüketmemek
  • Sigara içmemek
  • Düzenli egzersiz yapmak
  • Tansiyon ve kan şekeri düzeylerini kontrol altında tutmak
  • Varsa hipotiroidi tedavisi almak
  • Her gün en az 2 litre su içmek.

Homosistein düzeyleri yüksekliğinde B12, B6 ve/veya folik asit eksikliği aranmalıdır.

B6, B12 ve/veya folik asit eksiliğinde görülebilecek yakınmalar:

B6, B12 vitamini ve folik asit neden düşer?

  • Yeteri sebze meyve tüketmemek (folik asit)
  • Yeteri kadar hayvansal besin tüketmemek, vegan beslenme, vegan/vejetaryen annelerin bebekleri (B12 ve B6)
  • Batı tip beslenme
  • Yaşlanmak
  • MTHFR gen mutasyonları (folik asit)
  • Bağırsakta emilim problemi, bağırsak hastalıkları
  • Mideden emilim problemleri (B12 vitamini)
    • Obezite cerrahisi (gastrik bypass ameliyatı) geçirmek
    • Mide ameliyatları
    • Kronik Helicobacter Pylori enfeksiyonu
    • Atrofik gastrit/pernisiyöz anemi (intrensek faktör ve parietal hücre antikorları oluşumu sonucu mide mukoza harabiyeti (atrofisi)) nedeniyle emilim azlığı
    • Mide ülseri/gastrit için proton pompası inhibitörü, H2 reseptör blokeri ve/veya antiasit kullanmak.
  • Diyabet/insülin direnci/polikistik over sendromu için metformin kullanımı (B12 vitamini)
  • Kronik hastalıklar, hastane yatışı gerektiren ağır hastalıklar
  • Yoğun/sık alkol alımı
  • Aspirin, NSAID, fenitoin, karbamazepin, valproat, metotreksat ve sülfasalazin kullanımı (folik asit)
  • Kolestramin, kolşisin ve neomisin tedavisi (B12 vitamini)
  • Dışarıdan nitröz oksit alımı
  • Sjögren sendromu
  • Hipertiroidi

*

  • Ailenizde veya sizde kardiyovasküler hastalık, Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, beyin damar hastalıkları ve/ veya migren varsa homosistein düzeyleri ile birlikte B12 ve folik asit düzeylerinize baktırın. B6 vitamini düzeylerine de bakılabilir.
  • Homosistein düzeyleriniz 13-15 umol/litre üzerindeyse MTHFR gen mutasyonu (MTHFR C677T ve MTHFR A2756G) analizi yaptırın.
  • B12 vitamini ve/veya folik asit düzeyleriniz düşükse, tabloya demir eksikliği de eşlik ediyorsa bağırsak emilim bozukluğu araştırılması için gastroenteroloji uzmanına muayene olun, gerekirse gastroskopi ve kolonoskopi yaptırın. Çölyak hastalığı için antikor düzeylerinize ve HLA DQ2-8 genleri taşıyıp taşımadığınıza baktırın.
  • Takviye olarak metil folat ve metil B12 kullanın. B12 vitamini takviyesini metil folatsız, metil folat takviyesini B12 vitaminsiz almayın. Mümkünse aktif formda B6 vitamini (P-5-P)desteği de ekleyin.

 

  • Tetkikler devam ederken homosistein düzeylerinizi düşürmek için metilasyon desteği kombine takviyeleri kullanın.
  • TÜTÜN, SİGARA VE ALKOL KULLANMAYIN.
  • C677T mutasyonunuz varsa kahve içmeyin.
  • Diğer kardiyovasküler risk faktörlerinizi kontrol altına alın.
  • Tiroid fonksiyon testlerinizi yaptırın.
  • Düzenli egzersiz, özellikle düzenli yürüyüş yapın.
  • N asetil sistein (NAC) takviyesi, homosistein düzeylerinin düşmesine yardımcı olan diğer bir takviyedir. NAC takviyesi ayrıca bozulmuş endotel sağlığına da iyi gelir.

*

B12 vitamini üzerine ayrıntılı bilgi için buraya, folik asit üzerine ayrıntılı bilgiler için buraya, homosistein ve Parkinson hastalığı ilişkisi üzerine daha fazla bilgi için buraya bakabilir, Alzheimer hastalığı üzerine daha fazla bilgiye buradan ulaşabilirsiniz.

Bazı hastalarda görülen düşük homosistein düzeyleri nedenleri ve sonuçları için bu yazıya bakabilirsiniz.

*

Kaynaklar

  • Tinelli C, Di Pino A, Ficulle E, Marcelli S, Feligioni M. Hyperhomocysteinemia as a Risk Factor and Potential Nutraceutical Target for Certain Pathologies. Front Nutr. 2019;6:49. Published 2019 Apr 24. doi:10.3389/fnut.2019.00049
  • Kumar A, Palfrey HA, Pathak R, Kadowitz PJ, Gettys TW, Murthy SN. The metabolism and significance of homocysteine in nutrition and health. Nutr Metab (Lond). 2017 Dec 22;14:78. doi: 10.1186/s12986-017-0233-z. PMID: 29299040; PMCID: PMC5741875.
  • Stanger O, Fowler B, Piertzik K, Huemer M, Haschke-Becher E, Semmler A, Lorenzl S, Linnebank M. Homocysteine, folate and vitamin B12 in neuropsychiatric diseases: review and treatment recommendations. Expert Rev Neurother. 2009 Sep;9(9):1393-412. doi: 10.1586/ern.09.75. PMID: 19769453.
  • Lionaki E, Ploumi C, Tavernarakis N. One-Carbon Metabolism: Pulling the Strings behind Aging and Neurodegeneration. Cells. 2022 Jan 9;11(2):214. doi: 10.3390/cells11020214. PMID: 35053330; PMCID: PMC8773781.
  • Ducker GS, Rabinowitz JD. One-Carbon Metabolism in Health and Disease. Cell Metab. 2017 Jan 10;25(1):27-42. doi: 10.1016/j.cmet.2016.08.009. Epub 2016 Sep 15. PMID: 27641100; PMCID: PMC5353360.
RANDEVU AL
Türkçe