"Annemde de vardı, anneannemde de" cümlesi, muayenehanemde migren öyküsünü dinlerken en sık duyduğum cümlelerden biridir. Migren gerçekten de ailelerde kümelenir ve genlerin bu hastalıkta önemli bir payı vardır. Ancak migren, tek bir genle anne babadan çocuğa geçen bir hastalık değildir; genler yalnızca yatkınlığı belirler, bu yatkınlığın ne zaman ve ne şiddette ortaya çıkacağını ise yaşam koşulları şekillendirir. Bu yazıda migrenin genetik temelini, ailede migren olduğunda riskin nasıl değiştiğini, tek genle geçen nadir migren türlerini, MTHFR ile ilişkisini, genlerin çalışma biçimini değiştiren epigenetik etkileri, genetik testin ne zaman gerektiğini ve yatkınlık varsa neler yapılabileceğini anlattım.
Bu yazı bilgilendirme amaçlıdır; tanı ve tedavinin yerine geçmez. Tanı, tedavi ve yazıda geçen ilaç ya da takviyelerin kullanımı için mutlaka hekiminize danışın.
Annemde de Vardı
Migreni olanların büyük çoğunluğunun ailesinde de migren vardır. Bu yakınlar her zaman anne ya da baba değildir; kardeşler, teyzeler, halalar, dayılar, amcalar ve kuzenler de olabilir. Üstelik ailedeki migren her zaman aynı biçimde görünmez: Annede adet dönemine bağlı ataklar, kızında auralı migren, oğlunda ise çocukluktan beri araba tutması ve sonradan başlayan baş ağrıları olabilir.
Bu kümelenmenin bir kısmı genlerden, bir kısmı da aynı evde paylaşılan yaşam koşullarından kaynaklanır. Aynı sofrada yenen yemekler, uyku alışkanlıkları, evdeki stres düzeyi ve ağrıyla baş etme biçimi de kuşaktan kuşağa aktarılır. Migrenin genetiğini anlamak, bu iki etkinin birlikte nasıl çalıştığını anlamaktan geçer.
Tek Bir Migren Geni Yok
Sık görülen migrende hastalığı tek başına ortaya çıkaran bir gen yoktur. Migren, her birinin etkisi çok küçük olan çok sayıda genin bir araya gelmesiyle oluşan bir yatkınlıktır; buna tıpta poligenik kalıtım denir.
Büyük genetik çalışmalarda migrenle ilişkili yüzü aşkın gen bölgesi saptanmıştır. Bu bölgelerin çoğu sinir hücrelerinin uyarılabilirliğini, iyon kanallarını ve damarların işleyişini düzenleyen genlerle ilgilidir. Bu bulgu, migrenin hem sinir sistemi hem de damar sistemiyle ilişkili bir hastalık olduğunu destekler.
İkiz çalışmaları, migrene yatkınlığın aşağı yukarı yarısında genlerin payı olduğunu göstermektedir. Geri kalan payı ise çevre, hormonlar, uyku, beslenme, stres ve yaşanan deneyimler oluşturur. Bu yüzden genler migreni kaçınılmaz kılmaz; yalnızca beynin atak eşiğinin ne kadar düşük olacağına katkıda bulunur.
Ailede Migren Varsa Ne Değişir?
Anne, baba ya da kardeşinde migren olan birinde migren gelişme olasılığı, ailesinde migren olmayanlara göre yaklaşık bir buçuk ila dört kat daha yüksektir. Bu artış birkaç durumda daha belirgindir:
- Ailedeki yakının auralı migreni varsa
- Yakınlarda migren erken yaşta başladıysa
- Yakınların atakları sık ve şiddetliyse
Ailesinde migren olan kişilerde migren genellikle daha erken yaşta başlar, ataklar biraz daha sık olur ve migrenin günlük hayata etkisi daha fazla olabilir. Bu kişilerde kaygı ve depresif belirtilere de daha sık rastlanır.
Ancak artmış risk, migrenin mutlaka gelişeceği anlamına gelmez. Ailesinde migren olan pek çok kişide hiç migren olmaz; ailesinde hiç migren olmayan birinde de migren gelişebilir. Migrenin çocuklukta hangi ipuçlarıyla kendini gösterebileceğini Migren Nedir? yazımda anlattım.
Tek Genle Geçen Nadir Türler
Sık görülen migrenden farklı olarak, bazı nadir migren türleri tek bir gendeki değişiklikle ortaya çıkar ve ailede kuşaktan kuşağa belirgin biçimde aktarılır. Bu türler az görülse de migrenin biyolojisini anlamamızda çok önemli rol oynamıştır.
Ailesel Hemiplejik Migren
Ailesel hemiplejik migrende aura sırasında vücudun bir yarısında geçici güçsüzlük gelişir; buna görme bozukluğu, uyuşma ve konuşma güçlüğü eşlik edebilir. Güçsüzlük saatler, bazen günler sürebilir ve inmeyle karışabilir. Hastalık, ebeveynlerden birinde değişiklik varsa çocuklara yarı yarıya olasılıkla geçen bir kalıtım gösterir.
Bu türde sinir hücrelerinin elektriksel dengesini düzenleyen dört ana genden birinde değişiklik bulunabilir: CACNA1A, ATP1A2, SCN1A ve PRRT2. Ancak hemiplejik migrenden şüphelenilip test yapılan kişilerin yalnızca küçük bir kısmında bu genlerde değişiklik saptanır; geri kalanlarda henüz bilinmeyen genler rol oynuyor olabilir. Hemiplejik migreni ve diğer migren türlerini Migren Türleri yazımda anlattım.
CADASIL
CADASIL, NOTCH3 genindeki değişiklikle ortaya çıkan, beyindeki küçük damarları etkileyen kalıtsal bir hastalıktır. Genç yaşta tekrarlayan inmelere ve zamanla düşünme ve hafıza sorunlarına yol açabilir. CADASIL'li kişilerin büyük çoğunluğunda migren, özellikle auralı migren vardır ve migren çoğu zaman hastalığın ilk belirtisidir.
Ailesinde genç yaşta inme ya da demans öyküsü olan ve auralı migreni bulunan kişilerde, özellikle beyin MR'ında beyaz cevherde yaygın değişiklikler görüldüğünde CADASIL akla gelmelidir.
MTHFR ve Homosistein
MTHFR, folatın vücutta aktif formuna dönüşmesini sağlayan bir enzimin genidir. Bu gendeki yaygın bir değişiklik (C677T) enzimin daha yavaş çalışmasına ve kanda homosisteinin yükselmesine yol açabilir. Yüksek homosistein damar iç yüzeyini etkileyerek migren eşiğini düşüren etkenlerden biri olabilir.
MTHFR, migrende en çok araştırılan genlerden biridir. Bazı çalışmalar bu değişikliğin özellikle auralı migrenle ilişkili olduğunu göstermiş, ancak çok büyük genetik çalışmalar bu ilişkiyi her zaman doğrulamamıştır. Yine de homosisteini yüksek olan migrenli kişilerde metilfolat, B12 vitamini ve B6 vitamini desteğiyle homosisteinin düşürülmesi, koruyucu tedaviye katkıda bulunabilir.
Genlerin Açılıp Kapanması
Genlerimizin harfleri hayat boyu aynı kalır; ama bu genlerin ne zaman ve ne kadar çalışacağı, yaşadıklarımıza göre değişebilir. DNA'nın harflerini değiştirmeden genleri açıp kapatan bu düzenlemelere epigenetik denir. Epigenetiğin nasıl çalıştığını epigenetik yazımda anlattım. Migrende de epigenetik değişikliklerin rol oynadığına dair bulgular giderek artmaktadır.
CGRP Geni
Migren ağrısında önemli rol oynayan CGRP'yi üreten genin başlangıç bölgesinde, migreni olan kişilerde daha az metil işareti bulunduğu gösterilmiştir. Bu durum genin daha kolay çalışması, yani daha fazla CGRP üretilmesi anlamına gelebilir. Bu bulgu küçük bir çalışmadan gelmektedir, ama migren ile genlerin çalışma biçimi arasındaki bağı anlamak açısından önemlidir.
Östrojen ve Kadınlar
Östrojen, CGRP'nin etki ettiği alıcının genini epigenetik yollarla düzenleyebilir. Bu bulgu, migrenin kadınlarda neden daha sık görüldüğünü ve adet döngüsündeki, gebelikteki ve menopozdaki hormon dalgalanmalarına neden bu kadar duyarlı olduğunu açıklamaya yardımcı olabilir.
Kronikleşmenin İzleri
Aralıklı migrenden kronik migrene geçişte, sinir bağlantılarının esnekliğini ve östrojen alıcısını düzenleyen genlerde epigenetik değişiklikler saptanmıştır. Hayvan çalışmalarında migren aurasının temelindeki elektriksel dalganın beyin kabuğunda epigenetik izler bıraktığı ve bunun yeni auralara yatkınlığı artırabileceği gösterilmiştir. Bu bulgular, tedavi edilmeyen sık atakların beyni zamanla daha hassas hale getirebileceğini ve atakları erken tedavi etmenin neden önemli olduğunu destekler. Kronikleşmeyi Kronik Migren yazımda anlattım.
Çocuklukta Yaşanan Stres
Çocuklukta yaşanan olumsuz deneyimler, stres yanıtını düzenleyen genlerde epigenetik izler bırakabilir. Bu izler stres sistemini kalıcı olarak hassaslaştırarak migren eşiğini düşüren etkenlerden biri olabilir. Uyku ve biyolojik saati düzenleyen genlerdeki epigenetik değişikliklerin de yaşam tarzı, migren ve ruh hali arasında köprü kurduğu düşünülmektedir. Bu bağlantıyı Çocukluk Çağı Travmaları ve Migren yazımda anlattım.
Epigenetik izlerin en umut verici yanı, geri döndürülebilir olmalarıdır. Uyku, beslenme, hareket, stres yönetimi ve doğru tedavi, genlerin çalışma biçimini olumlu yönde etkileyebilir.
Genetik Test Gerekir mi?
Sık görülen migrenin tanısı genetik testle konmaz ve bu kişilerde genetik test önerilmez. Migren tanısı, hastanın anlattıklarına ve muayeneye dayanarak konur. Bugün kullanılan testler, sıradan migrende tedavi kararını değiştirecek bilgi vermez.
Genetik test yalnızca belirli durumlarda düşünülür:
- Aura sırasında vücudun bir yarısında güçsüzlük gelişen, yani hemiplejik migrenden şüphelenilen kişilerde
- Ailede genç yaşta inme ya da demans öyküsüyle birlikte auralı migren olduğunda, CADASIL açısından
- Migrene nöbet, dengesizlik ya da gelişim sorunları gibi başka nörolojik belirtilerin eşlik ettiği ailelerde
Çok sayıda genin küçük etkilerini toplayarak kişinin migren yatkınlığını hesaplayan poligenik risk skorları ise şu an yalnızca araştırmalarda kullanılmaktadır. Bu skorların ileride hangi ilacın kime daha iyi geleceğini öngörmeye yardımcı olabileceği düşünülmektedir.
Yatkınlık Kader Değil
Ailenizde migren varsa, yatkınlığınızı değiştiremezsiniz; ama bu yatkınlığın ne kadar ortaya çıkacağını büyük ölçüde etkileyebilirsiniz. Migren eşiğini yükselten alışkanlıklar, genetik yatkınlığı olan kişilerde en çok fark yaratan adımlardır:
- Her gün aynı saatte yatıp kalkmak ve yeterli uyumak
- Öğün atlamamak ve yeterli su içmek
- Düzenli aerobik egzersiz yapmak
- Stres yönetimi, nefes çalışmaları ve yoga
- Kendi tetikleyicilerinizi baş ağrısı günlüğüyle tanımak
- Ağrı kesicileri sık kullanmamak ve atakları erken tedavi etmek
- Magnezyum, B2 vitamini, D vitamini, B12 vitamini, folat ve demir eksikliklerini kontrol ettirip tamamlamak
Ailesinde migren olan çocuk ve gençlerde düzenli uyku, ekran süresinin sınırlanması, düzenli öğünler ve okul stresinin fark edilmesi, migrenin erken başlamasını ve sıklaşmasını önlemeye yardımcı olabilir. Migren başladığında erken ve doğru tedavi, kronikleşmenin önündeki en önemli engeldir.
Sıkça Sorulan Sorular
• Annemde migren var, bende de olacak mı?
Olabilir, ama mutlaka olacak diye bir kural yoktur. Annesinde migren olan birinde migren gelişme olasılığı artar; ancak ailesinde migren olan pek çok kişide hiç migren görülmez. Uyku, beslenme ve stres gibi yaşam koşulları yatkınlığın ortaya çıkıp çıkmamasında önemli rol oynar.
• Migren babadan da geçer mi?
Evet. Migren yatkınlığı hem anneden hem babadan gelebilir. Migren kadınlarda daha sık görüldüğü için ailede genellikle anne tarafındaki yakınlar akla gelir, ama baba tarafındaki migren öyküsü de aynı derecede önemlidir.
• Çocuğumda migren olacak mı, genetik testle öğrenebilir miyim?
Hayır. Sık görülen migrende yatkınlığı gösteren güvenilir bir genetik test yoktur. Çocuğunuzda migren olup olmayacağını önceden bilmek mümkün değildir; ama düzenli uyku, öğünler ve ekran süresine dikkat etmek yatkınlığın ortaya çıkmasını geciktirebilir.
• Migrenim genetikse tedavi işe yaramaz mı?
İşe yarar. Genetik yatkınlık, atak eşiğinin düşük olması demektir; tedavinin amacı da bu eşiği yükseltmektir. Yaşam tarzı düzenlemeleri, eksikliklerin tamamlanması ve gerektiğinde koruyucu tedaviyle, ailesinde migren olan kişilerde de atakların sıklığı ve şiddeti belirgin biçimde azaltılabilir.
Referanslar
- Sutherland HG, Albury CL, Griffiths LR. Advances in genetics of migraine. J Headache Pain. 2019;20(1):72. doi:10.1186/s10194-019-1017-9
- Grangeon L, Lange KS, Waliszewska-Prosół M, et al. Genetics of migraine: where are we now? J Headache Pain. 2023;24(1):12. doi:10.1186/s10194-023-01547-8
- Zalaquett NG, Salameh E, Kim JM, et al. The dawn and advancement of the knowledge of the genetics of migraine. J Clin Med. 2024;13(9):2701. doi:10.3390/jcm13092701
- Liu Y, Yeh PK, Lin YK, et al. Genetic risk loci and familial associations in migraine: a genome-wide association study in the Han Chinese population of Taiwan. J Clin Neurol. 2024;20(4):439-449. doi:10.3988/jcn.2023.0331
- Torok D, Petschner P, Baksa D, Juhasz G. Improved polygenic risk prediction in migraine-first patients. J Headache Pain. 2024;25(1):161. doi:10.1186/s10194-024-01870-8
- Zobdeh F, Eremenko II, Akan MA, et al. The epigenetics of migraine. Int J Mol Sci. 2023;24(11):9127. doi:10.3390/ijms24119127
- Gallardo VJ, Vila-Pueyo M, Pozo-Rosich P. The impact of epigenetic mechanisms in migraine: current knowledge and future directions. Cephalalgia. 2023;43(2):3331024221145916. doi:10.1177/03331024221145916
- Scuteri D, Labastida-Ramirez A, Rubio-Beltran E, Vuralli D, Onofri A. Epigenetics in migraine: the Junior Editorial Board Members' vision. J Headache Pain. 2025;27(1):20. doi:10.1186/s10194-025-02240-8
